« Pathologie métabolique » : différence entre les versions

Environ 98 éléments chimiques naturels ont été décrits sur la terre, dont 23 jouent un rôle dans les processus vitaux. L’organisme humain peut ainsi être considéré comme un ensemble d’atomes et de molécules en interaction. Ces éléments chimiques peuvent être libres sous forme ionique, comme le sodium, le potassium ou le calcium. Ils peuvent s’associer sous forme de molécules très simples comme l’eau (H2O) ou des sels, comme les bicarbonates ou les phosphates, éventuellement sous forme de cristaux, comme l’hydroxyapatite. Ces éléments et ces molécules simples retrouvées dans le monde minéral sont appelées éléments inorganiques (ions, cristaux, etc…).

 

 

Ces biomolécules sont produites par des organismes vivants au cours des processus vitaux et forment chez l’homme un ensemble d’environ 2900 métabolites détectables, formant le métabolome humain.

Ces biomolécules sont une illustration de l’unité du vivant, apparu sur terre il y a 3,5 milliards d’années. Ainsi, les biomolécules fondamentales comme les acides carboxyliques et les acides aminés, les protéines (protides), les acides nucléiques, les hydrates de carbones (glucides), les lipides s’observent dans l’ensemble des organismes vivants de la bactérie procaryote à l’homme.

 

 

Au cours d’un ensemble de réactions chimiques appelé « métabolisme », ces biomolécules sont synthétisées, transformées et dégradées selon des voies de biosynthèse et de dégradation qui permettent la transformation d’une biomolécule (substrat) en une autre par une réaction catalysée par une enzyme. Cette action enzymatique est souvent dépendante de petites molécules très importantes appelées cofacteurs ou coenzymes. Ils peuvent être inorganiques (ions, métaux) ou organiques (comme les vitamines ou des donneurs d’électrons comme l’ADP ou le FADH).

Les éléments chimiques isolés observés dans l’organisme humain sont appelés les sels minéraux et observés sous forme ionique (électrolytes). Ce sont principalement le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, le phosphore, le souffre, le chlore. Des éléments sont moins répandus comme le fer, le cuivre. D’autres éléments sont présents à l’état de trace (oligoéléments) mais peuvent participer à certains processus vitaux comme l’iode, le zinc, le sélénium et le fluor.

 

 

=== Electrolytes ===

 

 

 

Ils interviennent principalement dans le déterminisme de la polarité membranaire de part et d’autres de la membrane cellulaire. En effet, un ensemble de pompes et de canaux protéiques forment, en contrepartie d’une dépense énergétique, un gradient transmembranaire avec un excès d’ions chargées négatives (cations : Cl-) sur le versant interne de la membrane et un excès d’ions chargées positivement (anions : Na+, K+) sur le versant interne de la membrane. Cette polarité peut être variable le long du neurone dans lequel elle assure la transmission de l’influx nerveux, dans les rhabdomyocytes (fibres musculaires striés) dans lesquels elle déclenche la contraction musculaire et dans certaines cellules endocrines dans laquelle elle déclenche la sécrétion hormonale (par exemple, celle de l’insuline par les cellules beta des ilôts de Langerhans du pancréas).

Le fer (ferreux Fe2+, ferrique Fe3+) et le cuivre (Cu 2+) sont des éléments hautement réactifs qui jouent un rôle important dans plusieurs réactions enzymatiques et dans le maintien de plusieurs structures protéique comme l’hème.

 

 

===Les métaux lourds===

====Phénycétonurie (Phénylalanine-Tyrosine)====

 

 

Dans les hépatocytes du foie, la phénylalanine hydroxylase (PAH) permet d’hydrolyser la phénylalanine en excès en tyrosine. Cette étape limitante pour le catabolisme de la phénylalanine est dépendante de la tétrahydrobioptérine (BH4), d’oxygène et de fer.

==== Leucinose ====

 

La leucinose ou maladie des urines sirop d'érable (ou oxacidurie à chaînes branchées ou cétoacidurie à chaîne branchée), anciennement appelée « leucinose », est un déficit des alpha cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés (ou à chaînes branchées) (leucine, isoleucine et valine) (Figure 7). Elle peut aussi être considérée comme une acidémie organique. Elle due à la mutation d’au moins quatre genes: BCKDHA (MIM.608348), BCKDHB (MIM.248611), DBT (MIM.248610), and DLD (MIM.238331). Ces gènes codent les sous-unités catalytiques du complexe enzymatique des alpha-cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés.

 

Les folates sont un groupe de petites molécules qui joue un rôle clé dans la synthèse de purines et des pyrimidines. Le principal d’entre eux est l’acide folique (vitamine B9). Les folates jouent également un rôle important dans la méthylation de différents composés et la synthèse des certains acides aminés comme la méthionine, l’histidine et la sérine.

 

 

Les folates exercent leur action de coenzymes sous forme réduite : les tétrahydrofolates (THF). Pour cela, ils sont hydrogénés en dihydrofolates (DHF) puis tétrahydrofolates. Les tétrahydofolates reçoivent ensuite un groupement méthylène à partir d’un donneur de carbone (sérine, glycine, formaldéhyde) pour former le 5-10 méthylène tétrahydrofolate. Le 5-10 méthylène tétrahydrofolate peut ensuite rentrer dans 3 voies métaboliques (Figure 9):

Le méthotrexate (améthoptérine) et l’aminoptérine sont des inhibiteurs du métabolisme des folates (antifolique). Le méthotrexate (améthoptérine) est largement utilisé en traitement anti-cancéreux et comme immunosuppresseur. Le méthotrexate inhibe par compétition la HYPERLINK "http://en.wikipedia.org/wiki/Dihydrofolate_reductase" \o "Dihydrofolate reductase" dihydrofolate reductase (DHFR) qui permet la synthèse de la tétrahydrofolate. L’absence de tétradyfrolate active empêche la synthèse de novo du nucléotide thymidine, indispensable à la synthèse de l’ADN. De même, la synthèse de toutes les bases puriques va être inhibée, ainsi que globalement la synthèse de l’ADN et des ARN.

 

 

Le déficit en vitamine B12 (cyanocobalamine)

Pour son absorption, la vitamine B12 d’origine alimentaire (cobalamine) est couplée dans l’estomac au facteur intrinsèque (FI), secrétée par les cellules pariétales du fundus et du cardia de l’estomac. Il protège cette molécule contre l’acidité gastrique et reste lié à elle jusque dans l’iléon où il est absorbé par les entérocytes iléaux par des récepteurs spécifiques (cubuline et AMN).

 

 

Une autre cause de déficit génétique en vitamine B12 est la maladie d’Imerslund-Grasbeck (anémie mégaloblastique de type 1) (MIM.261100) due à une mutation inactivatrice des récepteurs iléaux de vitamine B12 situé à la surface apicale des entérocytes. Il peut s’agir de mutations inactivatrices du gène codant la cubuline (CUBN) (MIM. HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=602997" 602997) ou du gène AMN (MIM. HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=605799" 605799).

L’entrée du glucose dans la cellule

 

 

 

Les anomalies du couplage glucose-insulinosécrétion

La sécrétion de l’insuline par les cellules beta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine est régulée par la pénétration du glucose dans ces cellules. Elle entraîne une augmentation de l’ATP intracellulaire qui active un canal potassique octamérique (KATP) associant quatre sous-unités protéiques régulatrices SUR1 (ABCC8) et quatre sous-unités canalaires Kir6.2 (KCNJ11). Cette activation entraîne une entrée massive de potassium dans la cellule, une dépolarisation membranaire, une augmentation du calcium intracellulaire. Ce dernier événement provoque une contraction des microtubules et une fusion des granules de sécrétion avec la membrane cellulaire et le largage de l’insuline dans l’espace intercellulaire, par lequel elle gagne les espaces intravasculaires des capillaires pancréatiques.

 

 

D’autres anomalies des protéines régulant l’insulinosécrétion devraient rapidement être décrites.

Diabète insulinodépendant

 

 

Diabète non-insulinodépendant

Le diabète de type 2 (ou diabète gras) est une maladie complexe et multigénique, également lié aux bouleversements des modes de vie et des habitudes alimentaires. Il associe des anomalies biochimiques au niveau transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel.

 

 

====Les anomalies du métabolisme du galactose====

La galactosémie est une maladie métabolique due à l’incapacité à métaboliser le galactose, un monosaccharide hexose qui forme le disaccharide lactose lorsqu’il est combiné avec un hexose glucose. Le galactose est normalement converti en glucose par l’action de 3 enzymes (GALT, GALK1 et GALE).

 

 

====Les anomalies de métabolisme du fructose====

 

 

La fructosémie ou intolérance au fructose est une maladie génétique inhibant l'absorption de fructose et de tous les sucres en contenant sous forme de polymères (saccharose, sorbitol). Elle est liée à un déficit en aldolase B par mutation inactivatrice. Exprimé dans le foie, l'intestin grêle et les reins, l’aldolase B (ALDOB) clive le fructose-1-phosphate en DHAP et en glycéraldéhyde afin de permettre la glycolyse.

 

 

 

====Les anomalies du métabolisme du lactose====

 

 

===Les anomalies des oligosaccharides===

===Les anomalies du métabolisme de polysaccharides===

 

 

====Les maladies de surcharge en glycogène (Glycogénoses)====

===Les mucopolysaccharidoses===

 

 

Les GAGs se lient aux protéines pour former des glycoprotéines (ou protéoglycanes). Ils se trouvent en abondance dans la matrice extracellulaire et les tissus conjonctifs.

Les mucopolysaccharidoses entraînent une accumulation de mucopolysaccharides dans les tissus mous, d’importantes déformations osseuses. Les GAGs qui s’accumulent dans les mucopolysaccharidoses sont principalement du dermatane sulfate, de l’héparane sulfate, de la kératane sulfate et de la chondroïtine sulfate. Les mucopolysaccharidoses sont des maladies lentement progressives touchant principalement le foie, la rate, le cœur et les vaisseaux sanguins.

 

 

==Les Vitamines et les cofacteurs==

Comme beaucoup de grandes biomolécules, les lipides sont constitués de sous-unités biochimiques qui sont autant de blocs de construction (comme les acides gras ou les groupes isoprènes). Ces blocs s’agencent sur des liants, comme la molécule de glycérol, qui lient plusieurs blocs entre eux. Ces caractéristiques expliquent la capacité des lipides à s’auto-assembler, s’auto-organiser et former de grands ensembles moléculaires, comme pour les trois autres groupes de grandes biomolécules que sont les protides, les glucides et les acides nucléiques.

 

 

En pathologie humaine, les lipides les plus importants sont les acides gras et leurs dérivés principaux (les glycérides ou glycérolipides, les phospholipides, les sphingolipides, les saccharolipides) et les stérols. Les prénols, les polyisoprénoides (issus de la condensation des sous-unités isoprène) et les dérivés de l’inositol peuvent également être impliqués dans des processus pathologiques.

Les acides gras sont formés par une voie de biosynthèse et dégradés par une voie de catabolisme appelée voie de beta-oxydation des acides gras. Les enzymes de la voie de beta-oxydation des acides gras peuvent être inactivés par des mutations et donner lieu à des maladies métaboliques génétiques.

 

 

====Les apports en acides gras et leurs anomalies====

 

 

Du fait de leur importante capacité énergétique, les apports alimentaires trop élevés en acides gras végétaux (graines, huiles) ou animaux (gras animal, muscle animal) favorisent les régimes hypercaloriques qui peuvent favoriser l’obésité ou la survenue d’un syndrome métabolique associant surpoids, dyslipidémie, diabète sucré et hypertension artérielle.

La beta-oxydation des acides gras est une importante source d’énergie pour la production d’ATP dans la mitochondrie par l’entrée d’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs). Les acides gras sont oxydés dans la matrice mitochondriale mais ils proviennent du cytosol. Les acides gras sont activés dans le cytosol par une estérification par le coenzyme-A (CoA) pour former un RCO-CoA dans lequel R est l’acide gras.

 

L’acétyl-CoA produit par la beta-oxydation entre le cycle de Krebs, dans lequel il est oxydé en C02, produisant à nouveau les transporteurs d’énergie NADH et FADH2. Ces molécules produites dans le cycle de Krebs ou dans les cycles de beta-oxydation, transfèrent leur énergie chimique potentielle à la chaîne de transport des électrons, ou ils conditionnent la création d’un gradient de proton à l’origine de la production d’ATP mitochondrial.

Une autre destination de l’acétyl-CoA est la production de corps cétoniques par le foie. Ces derniers sont transportés dans le cœur et le cerveau pour lesquels ils constituent une source d’énergie.

 

Si les acides gras à chaîne moyenne (C8 et C10) diffuse librement dans la mitochondrie pour y être oxydés, les acides gras à longue chaîne doivent être transportés. Ce transport est assuré par le système de la carnitine palmitoyltransférase (CPTI et CPTII). Le CPTI échange une carnitine pour le Coenzyme A (CoA) attaché à l’acide gras longue chaîne pour former un conjugué acide gras-carnitine (RCO-carnitine). Ce conjugué est transporté dans la matrice mitochondriale par un transporteur protéique dans la membrane interne mitochondriale.

La carnitine est un composé ammonium quaternaire synthétisé à partir des acides aminés lysine et méthionine. Dans les cellules vivantes, la carnitine est nécessaire au transport des acides gras du cytosol vers les mitochondries lors de l’utilisation des lipides comme source énergétique. La carnitine s’observe sous forme de deux énantiomères, la L-carnitine qui est la forme biologiquement active et la D-carnitine, inactive. La carnitine est synthétisée par les hépatocytes du foie et les cellules du rein à partir des acides aminés lysine et méthionine. L’acide ascorbique (vitamine C) est essentiel à la biosynthèse de la carnitine. Durant la croissance et la grossesse, les besoins en carnitine peuvent dépasser la production naturelle.

 

Les glycérides ou acyglycérols sont des esters d’acides gras et de glycérol. En fonction du nombre d’acides gras, on distingue les monoglycérides, les diglycérides et les triglycérides.

 

 

Le stockage de triglycérides dans les adipocytes du tissu adipeux peut faire l’objet d’un excès lors des régimes hypercaloriques et des régimes riches en monosaccharides/disaccharides qui augmente l’insulinémie. Dans le foie, la stéatose hépatique est une surcharge des hépatocytes en triglycérides principalement par un régime hypercalorique ou une intoxication éthylique.

Les sphingolipides constituent une famille complexe de dérivés des acides gras distincte des glycérides. Les sphingolipides sont particulièrement présents dans le tissu nerveux et jouent un rôle important dans la transmission du signal et la reconnaissance cellulaire.

 

Il y a trois types principaux de sphingolipides : les céramides, les phosphosphingolipides (comportant les sphingomyélines) et les glycosphingolipides (comportant les cérebrosides et les gangliosides), qui diffèrent par un substituant sur le groupement de tête.

 

*gangliosides

 

 

Les phosphosphingolipides, principalement les sphingomyélines, dérivent des céramides. Les sphingomyélines portent une molécule de phosphorylcholine ou de phosphoroéthanolamine estérifiée sur le groupement 1-hydroxyl de la céramide. Les phosphosphingolipides principales chez les mammifères sont les sphingomyélines (céramide phosphocholine).

La maladie de Krabbe est un déficit en galactosylcéramidase (ou galactosylcéramide beta-galactosidase) qui sépare un hexose galactose du céramide. Cela entraîne une anomalie de la myéline à l’origine d’une maladie neurodégénérative progressive très sévère.

 

 

Le sulfatide est un galactosylcéramide sulfaté (sulfolipide) produit dans les oligodendrocytes du système nerveux central et composante de la myéline, engainant les neurones. Ce sulfate peut être détaché par l’action de l’arysulfatase. L’inactivation de cette enzyme entraîne une anomalie sévère de la myéline, à l’origine d’un syndrome neurodégénératif sévère progressif, la leucodystrophie métachromatique.

La voie de l’acide mévalonique comporte plusieurs étapes (Figure 13). La première étape est la fusion d’une molécule d’acétyl-CoA et d’une molécule acétoacétyl-CoA pour former du 3-hydroxy-3méthylglutaryl CoA (HMG-CoA). L’HMG-CoA est réduit en acide mévalonique (mévalonate) par le NADPH sous l’action de l’HMG-CoA reductase. Cette réaction a lieu dans le cytosol et est l’étape limitante de la biosynthèse du cholestérol. Elle est la cible des statines hypocholestérolémiantes.

 

 

Le Farnesyl-PP permet la prénylation (farnésylation) des protéines, la synthèse de l’hème A, du dolichol, de l’ubiquinone et du squalène. La voie des squalènes et du lanostérol regroupera les dernières étapes de la biosynthèse du cholestérol.

La maladie de Wolman est due à un déficit en lipase acide (ou ester cholesteryl hydrolase acide). Elle constitue une maladie de surcharge en lipides neutres et en esters de cholestérol touchant les surrénales, le foie, la rate. La lipase acide joue un rôle essentiel dans l'hydrolyse lysosomale du cholestérol estérifié et des triglycérides d'origine lipoprotéinique. Dans la maladie de Wolman, ces deux lipides s’accumulent massivement dans le cytoplasme des macrophages contenu la plupart des tissus, en particulier la moelle osseuse, la surrénale (calcifications), le foie.

 

 

====Les anomalies du métabolisme des hormones stéroides====

Le déficit en 21-hydroxylase (MIM.201910) est le bloc enzymatique le plus fréquent de la stéroïdogenèse. Il est dû à une mutation du gène CYP21 en 6p21.3, près des gènes codant le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Il entraîne en plus de l’hyperplasie congénitale des surrénales, une virilisation chez les filles avec pseudo-hermaphrodisme féminin et une perte de sel. Le gène CYP21 code l’enzyme P450c21, cytochrome monooxygenase de la famille des cytochromes P450. Elle est située dans le reticulum endoplasmique des cellules de la cortico-surrénale. Elle catalyse l’hydroxylation en position 21 de la progestérone en désoxycorticostérone dans la voie de formation de l’aldostérone et de la 17-hydroxyprogestérone en 11-déoxycortisol dans la voie de formation du cortisol. La baisse de la synthèse du cortisol augmente la sécrétion de l’ACTH hypophysaire qui provoque une hyperplasie des surrénales. L’ACTH stimule également la captation de cholestérol et la synthèse de prégnénolone. Les précurseurs stéroïdes en amont du blocage (progestérone, 17-hydroxyprégnénolone, 17-hydroxyprogestérone) s’accumulent dans le cortex surrénalien et le plasma sanguin.

 

 

Le déficit en 11beta-hydroxylase (MIM.202010) est une cause plus rare d’hyperplasie congénitale des surrénales, cliniquement proche du déficit en 21-hydroxylase. Cette enzyme intervient dans la phase finale de biosynthèse de l’aldostérone et du cortisol. Le déficit en aldostérone peut entraîner à la fois une fuite sodée et une hypertension artérielle. Comme dans le cas précédent, l’hyperproduction d’androgènes provoque une ambiguité sexuelle chez les filles (pseudo-hermaphrodisme féminin) ou une virilisation dans les formes atténuées.

 

 

Le déficit en 3beta-hydroxysteroïde déshydrogénase (MIM.201810) est la cause la plus rare d’hyperplasie congénitale des surrénales. Il entraîne un déficit des trois voies de biosynthèse de la stéroïdogenèse. Il est à l’origine d’une insuffisance surrénalienne avec perte sodée (aldostérone) et d’une d’ambiguité sexuelle ou d’une aménorrhée primaire.

Les sels biliaires sont des acides biliaires conjugués à de la taurine et de la glycine. Chez l’homme, les acides taurocholique et lithocholique, dérivés de l’acide cholique, représentent environ 80% de tous les acides biliaires. La bile humaine associe des acides biliaires, des sels biliaires conjugués avec la glycine et la taurine et des dérivés 7-alpha-déshydroxylés comme l’acide désoxycholique et l’acide lithocholique.

 

 

Le métabolisme des acides biliaires peut être l’objet de plusieurs types d’anomalies.

Vitamine A : La vitamine A est en réalité un ensemble de molécules, dont le chef de file est le rétinol. Ses dérivés jouent un rôle-clé dans plusieurs processus vitaux fondamentaux comme le développement axial, la différentiation cellulaire, la vision. Les anomalies de son métabolisme sont des excès ou des carences d’apport.

 

 

Vitamine E (tocophérol) : La vitamine E (ou tocophérol) est une vitamine liposoluble, présente en grande quantité dans les huiles végétales. Elle possède une puissante action anti-oxydante en captant et stabilisant l’électron célibataire des radicaux libres.