« Systèmes sensoriels/Implants Neurosensoriels » : différence entre les versions

En 2010, un groupe de recherche allemand, en collaboration avec la société privée allemande «Retina Implant AG», a publié les résultats d'études impliquant des tests sur implants sous-rétiniens chez l'homme [10] <ref name="zrenner">
{{cite journal
| author = Eui Ta Eberhart Zrenner, KarlUlrich Bartz-Schmidt, Heval Benav, Dorothea Besch, Anna Bruckmann, Veit-Peter Gabel, Florian Gekeler, Udo Greppmaier, Alex Harscher, Steffen Kibbel, Johannes Koch, Akos Kusnyerik, tobias Peters, Katarina Stingl, Helmut Sachs et al.e Kim, et al
| year = 2010
| title = Subretinal electronic chips allow blind patients to read letters and combine them to words
}}</ref>
. Un réseau de microphotodiodes de trois sur trois millimètres (MPDA: microphotodiode array) contenant 1 500 pixels, chaque pixel étant constitué d'une photodiodes individuelles à détection de lumière et d'une électrode, a été implanté derrière la rétine de trois patients atteints de cécité due à une dégénérescence maculaire. Les pixels étaient situés à environ 70 micromètres les uns des autres, produisant une résolution spatiale d’environ 160 électrodes par millimètre carré - ou, comme indiqué par les auteurs du document, un angle de cône visuel de 15 arcmin pour chaque électrode. Il convient de noter que, contrairement aux implants utilisant des caméras vidéo externes pour générer une entrée visuelle, chaque pixel du MPDA contient lui-même une photodiode sensible à la lumière, générant de manière autonome le courant électrique à partir de la lumière reçue par le globe oculaire pour sa propre électrode associée.

Ainsi, chaque pixel MPDA correspond, dans toute sa fonctionnalité, à une cellule photoréceptrice. Cela présente un avantage majeur: le MPDA étant fixé derrière la rétine humaine, il suit automatiquement les mouvements du le globe oculaire. Et puisque le MPDA reçoit lui-même l’entrée visuelle pour générer les courants électriques pour les électrodes de stimulation, les mouvements de la tête ou du globe oculaire sont gérés naturellement et ne nécessitent aucun traitement artificiel. Chez l'un des patients, le MPDA était placé directement sous la macula, ce qui donnait des résultats supérieurs aux tests expérimentaux par rapport aux deux autres patients, dont le MPDA était implanté plus loin du centre de la rétine. Les résultats obtenus par le patient avec l'implant derrière la macula étaient extraordinaires. Il était capable de reconnaître des lettres (5 à 8 cm de large) et de lire des mots, ainsi que de distinguer des motifs noir-blanc avec des orientations différentes [10]<ref name="zrenner" />.

Les résultats expérimentaux avec les implants MPDA ont également attiré l'attention sur un autre phénomène visuel, révélant un avantage supplémentaire de l'approche utilisant des MPDA par rapport aux implants utilisant des dispositifs d'imagerie externes: une stimulation ultérieure des cellules rétiniennes entraîne rapidement une diminution des réponses, ce qui suggère que les neurones rétiniens sont inhibés après avoir été stimulés à plusieurs reprises pendant une brève période. Cela implique qu'une entrée visuelle projetée sur un MEA fixé sur ou derrière la rétine produira une image détectée qui s'estompe rapidement, même si la stimulation électrique des électrodes reste constante. Cela est dû au fait que les électrodes fixées sur la rétine stimulent constamment les mêmes cellules sur la rétine, ce qui les rend de moins en moins sensibles à un stimulus constant dans le temps. Cependant, le processus est réversible et les cellules retrouvent leur sensibilité initiale une fois le stimulus absent. Alors, comment un système visionnaire intact gère-t-il cet effet? Pourquoi des humains en bonne santé sont-ils capables de réparer un objet sans qu’il disparaisse au fur et à mesure? Comme mentionné dans [11]<ref>
{{cite journal
| author = Pritchard Roy
| title = Stabilized Images on the Retina
}}</ref>, l'œil humain s'adapte en permanence à de petits mouvements imperceptibles des yeux, ce qui permet de projeter le même stimulus visuel sur des points rétiniens légèrement différents au fil du temps, même si nous avons tendance à nous concentrer et à fixer l'œil sur un objet cible. Ceci contourne avec succès l’atténuation de la réponse cellulaire décrite auparavant. Avec l'implant servant à la fois de photorécepteur et de stimulateur d'électrodes, comme c'est le cas avec les MPDA, les petits ajustements oculaires naturels peuvent facilement être utilisés pour profiter de cet effet. D’autres approches implantaires utilisant une entrée visuelle externe (c’est-à-dire des caméras vidéo) souffrent de l’atténuation progressive de leur image perçue si elles sont stimulées en permanence. Le scintillement rapide et artificiel des images de la caméra peut ne pas résoudre le problème car ce mouvement externe peut ne pas être conforme au mouvement de l'œil et, par conséquent, le cortex visuel peut l'interpréter simplement comme une scène ondulée ou floue au lieu de la projection stable à long terme souhaitée de l'image fixe. Un autre avantage des implants sous-rétiniens est la corrélation précise entre les zones stimulées sur la rétine et la localisation perçue du stimulus dans le champ visuel du sujet humain. Contrairement aux CGR, dont l'emplacement sur la rétine peut ne pas correspondre directement à l'emplacement de leurs champs récepteurs individuels, la stimulation d'une cellule bipolaire est perçue exactement à l’endroit du champ visuel qui correspond à l'emplacement géométrique sur la rétine où la cellule bipolaire réside. Un inconvénient évident des implants sous-rétiniens est la procédure chirurgicale invasive impliquée.

Les MAE classiques contiennent des électrodes en nitrure de titane ou en oxyde d’indium et d’étain, exposant l’implant à de graves problèmes de biocompatibilité à long terme [12]<ref name="shoval">
{{cite journal
| author = Asaf Shoval, ChrisopherAdams, Moshe David-Pur, Mark Shein, Yael Hanein, Evelyne Sernagor
| year = 2009
| title = Carbon nanotube electrodes for effective interfacing with retinal tissue
}}</ref>. Une alternative prometteuse aux électrodes métalliques sont les nanotubes de carbone (CNT: carbon nanotubes) qui combinent plusieurs propriétés très avantageuses. Premièrement, ils sont entièrement biocompatibles car ils sont fabriqués à partir de carbone pur. Deuxièmement, leur robustesse les rend aptes à une implantation à long terme, une propriété essentielle des prothèses visuelles. En outre, la bonne conductivité électrique leur permet de fonctionner comme des électrodes. Enfin, leur nature très poreuse conduit à des surfaces de contact extrêmement grandes, ce qui encourage les neurones à se développer par-dessus les CNT, améliorant ainsi le contact neurone-électrode et réduisant les courants de stimulation nécessaires pour déclencher une réponse cellulaire. Cependant, les électrodes de CNT ne sont apparues que récemment et pour l'instant, peu de résultats scientifiques sont disponibles.

L'un des principaux défis techniques de l'implant rétinien concerne le câblage qui relie le MEA aux stimuli externes, à l'alimentation et aux signaux de contrôle. La contrainte mécanique exercée sur le câblage affecte sa stabilité et sa durabilité à long terme, ce qui impose un grand défi aux matériaux utilisés. Les technologies sans fil pourraient être un moyen de contourner tout câblage entre l’implant rétinien et les dispositifs externes. L'énergie de la lumière entrante à travers l'œil n'est pas suffisante pour déclencher des réponses neuronales. Par conséquent, pour faire fonctionner un implant sans fil, de la puissance supplémentaire doit être fournie à l’implant. Une approche présentée par la Stanford School of Medecine utilise un écran LCD infrarouge pour projeter la scène capturée par une caméra vidéo sur des lunettes de protection, en réfléchissant les pulses infrarouges sur la puce située sur la rétine. La puce utilise également une batterie rechargeable photovoltaïque pour fournir l’énergie nécessaire au transfert de la lumière infrarouge en pulses de stimulation suffisamment forts. Semblable à l’approche sous-rétinienne, ceci permet également à l’œil de se fixer et de se concentrer naturellement sur les objets de la scène, car il peut bouger librement, ce qui permet de projeter différentes parties de l’image infrarouge des lunettes sur les différentes zones de la puce sur la rétine. Au lieu d'utiliser la lumière infrarouge, des bobines inductives peuvent également être utilisées pour transmettre de l'énergie et des signaux de données provenant de dispositifs externes à l'implant sur la rétine. Cette technologie a été implémentée et testée avec succès dans l'implant rétinien EPIRET3 [13]. Cependant, ces tests étaient davantage une démonstration de faisabilité, car seule la capacité du patient à détecter un signal visuel lors de l’application d’un stimulus sur les électrodes était testée.<ref>

Une façon de permettre une stimulation neuronale très précise avec des courants extrêmement faibles et même sur de plus longues distances consiste à faire en sorte que les neurones développent leurs projections sur l'électrode. En appliquant une solution chimique adéquate sur le tissu rétinien, la croissance neuronale peut être encouragée. Ceci peut être réalisé en appliquant une couche de laminine sur la surface de la MEA. Afin de contrôler les chemins neuronaux, la laminine n'est pas appliquée uniformément sur la surface de la MEA, mais dans des pistes étroites formant un motif correspondant aux connexions, ce qui doit permettre aux neurones de se former. Ce processus d’application de la laminine d’une manière précise et en motif est appelé «impression par microcontact». La figure 5 présente une image de ce à quoi ressemblent ces motifs de laminine. La croissance neuronale dirigée obtenue avec succès avec cette méthode a permis d'appliquer des courants de stimulation nettement inférieurs à la stimulation par électrode classique, tout en permettant de déclencher de manière fiable la réponse neurale [14]<ref>
{{cite journal
| author = Neville Z. Mehenti, GrehS. Tsien, Theodore Leng, Harvey A. Fishman, Stacey F. Bent
| year = 2006
| publisher = Springer
| title = A model retinal interface based on directed neuronal growth for single cell stimulation
}}</ref>. De plus, le seuil de stimulation ne suit plus l'augmentation quadratique par rapport à la distance électrode-péricaryon, mais reste constant au même niveau bas, même pour des distances plus longues (> 200 micromètres).

Comme expliqué précédemment dans la section portant sur les défis des implants rétiniens, de nombreux réseaux de microélectrodes souffrent des larges distances inter-électrodes et d'un petit nombre d'électrodes, ce qui affecte leur spécificité et le ciblage des neurones dans les réseaux de neurones. Ceci est un facteur limitant pour pouvoir reconnaître la dynamique de réseau et les fonctionnalités des populations neuronales. Plus précisément, de nombreux détails cellulaires tels que les vitesses de propagation axonale et le traitement de l'information axonale sont perdus dans les porte-électrodes de densité inférieure. Récemment, les chercheurs ont tiré parti de la technologie CMOS (complementary metal oxide semiconductor) pour créer des réseaux de microélectrodes à haute densité et à haute résolution spatiale, permettant la détection de ces informations cellulaires ainsi que l’obtention d’un rapport signal sur bruit élevé par le biais de dépôt de noir de platine. De tels réseaux peuvent avoir 26400 microélectrodes sur un réseau de détection de 3,85 x 2,10 mm². Avec un pas de 17,5 μm, la densité d'électrodes est de 3265 électrodes par μm² pour accompagner les 1024 canaux de lecture [15]<ref name="Muller">
{{cite journal
| author = Jan Muller, et al
| year = 2015
| title = High-resolution CMOS MEA platform to study neurons at subcellular, cellular, and network levels
}}</ref>
. Avec de nombreux commutateurs sous les électrodes, diverses configurations d'électrodes peuvent être utilisées pour évaluer la population de neurones sur la puce. Avec une telle puce-microélectrode sensible et dense, l'identification d'une cellule, des analyses au niveau du réseau et les informations axonales peuvent être enregistrées à partir des cellules neurales. Cette technologie rend possible de déterminer des «biomarqueurs» pour phénotypes électrophysiologiques pour modéliser des maladies et fonctionnalités des tissus, puisqu'une rétine disséquée peut être plaquée et enregistrée sur un réseau de microélectrodes [16].<ref name="Fiscella 1">

Les signaux lumineux sont interprétés dans la rétine et ces informations sont stockées dans les neurones de la couche ganglionnaire, appelés cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR). Ces cellules envoient ensuite ces informations via des potentiels d'action qui peuvent être enregistrés par des réseaux de microélectrodes afin de comprendre les circuits rétiniens, leur développement et le codage d'une scène visuelle. Ces expériences in vitro sont généralement effectuées en isolant d'abord la rétine de son tissu natif. Le tissu est alors plaqué avec les cellules ganglionnaires de la rétine dirigées vers le bas sur la matrice et l’enregistrement est fait en utilisant une stimulation lumineuse. Ensuite, les données sont analysées à l'aide de «spike sorting», qui sera expliqué ultérieurement. Des bloquants de médicaments et différents stimuli lumineux peuvent être utilisés pour déterminer la réponse des photorécepteurs et évaluer leur fonctionnalité. En outre, les chercheurs peuvent évaluer l’effet des mutations rétiniennes sur le comportement de production de pics des CGR afin de déterminer les biomarqueurs électrophysiologiques. Dans une expérience, les chercheurs ont utilisé un réseau de microélectrodes pour les rétines de souris de type sauvage et de souris avec knock-out FRMD7. FMRD7 est une mutation associée à des mouvements oculaires rapides, horizontaux et dépendants du regard, chez les individus affectés. Les données des sessions d’enregistrement sur le réseau de microélectrodes ont indiqué qu’il y avait une perte de réponse des cellules sélectives pour la direction horizontale dans la rétine. Les souris de type sauvage n'ont pas perdu de réponse dans les cellules sélectives pour la direction horizontale ou verticale. Une telle découverte indique la possibilité d'utiliser la technologie des réseaux de microélectrodes pour déterminer les biomarqueurs électrophysiologiques des maladies de la rétine dans de futures études [17].<ref name="Fiscella 2">

Le processus de spike sorting peut comporter les étapes suivantes: Prétraitement des données brutes → Détection de pics → Extraction de pics et alignement → Extraction de caractéristiques → Regroupement → Classification. Dans ce flux de travail général, un algorithme de spike sorting prend les données brutes de la population neuronale et les pré-traite en filtrant la partie basse fréquence du potentiel d’action (bruit). Les pics sont ensuite détectées en définissant un seuil de tension. Ensuite, les formes d’onde de pics extraits doivent être alignées dans le temps, dans le respect d’une caractéristique générale du potentiel d’action, telle que sa position. Ensuite, les caractéristiques sont extraites de chaque forme d'onde individuelle à l'aide d'une analyse en composantes principales ou en ondelettes, ce qui est nécessaire pour réduire les données aux dimensions nécessaires contenant les informations d'intérêt. Les pics sont ensuite regroupés afin de créer un modèle pour un seul neurone. Ceci est fait pour les tous neurones individuels dans les données. Il n’existe pas d’algorithme de tri «unique» pour les pics, car les enregistrements sur plusieurs électrodes peuvent différer d’un type de cellule à l’autre, d’une espèce à l’autre et du type d’enregistrement effectué. Par conséquent, les algorithmes doivent être ajustés et optimisés pour produire des résultats pouvant représenter avec précision les données brutes. Cependant, une fois que les données ont été triées avec précision, il est possible d’acquérir un tas d’informations telles que les intervalles entre pics, les périodes réfractaires et la possibilité de tracer les données de neurones individuels les uns par rapport aux autres pour détecter les différences [18].<ref name="Einevoll">