« Pathologie métabolique » : différence entre les versions

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Les acides organiques sont un groupe de composés organiques (à base de carbone) composés d’un squelette carboné et d’un ou plusieurs groupements acide, en général carboxyl (-COOH) (Figure 2). Ils jouent un rôle particulièrement important en amont ou en aval du métabolisme des acides aminés et dans la production énergétique cellulaire.
 
Les anomalies du métabolisme des acides organiques sont dues à des mutations inactivatrices des gènes codant pour les enzymes catalysant les réactions permettant le passage d’un acide organique à un autre. La pathogénicité des acides organiques est due à la toxicité des métabolites qui s’accumulent en amont du blocage enzymatique. Leur acidité entraîne une acidose métabolique, le plus souvent néonatale. Leur toxicité s’exerce principalement envers le cerveau dont il perturbe le fonctionnement et le développement, générant des encéphalopathies métaboliques très sévères.
 
Leur diagnostic précoce et leur traitement (régime adaptée, traitement par la biotine) peut interrompre la progression de la maladie et même permettre un développement neuropsychologique normal.
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Chaque acide aminé est formé d’une chaîne principale, commune à tous les acides aminés et une chaîne latérale, spécifique à chaque acide aminé. En fonction des propriétés de la chaîne latérale, les acides aminés sont classés en quatre groupes principaux : acide, basique, hydrophile (polaire) et hydrophobe (apolaire) (Figure 4). Ces propriétés sont très importantes car elles vont déterminer les futurs repliements de la protéine (structure secondaire et tertiaire).
 
Le métabolisme des acides aminés est complexe. Chacune de ses étapes enzymatiques peut être inactivée par une mutation inactivatrice du gène codant pour l’enzyme catalysant la réaction métabolique et donner lieu à une maladie métabolique génétique. Comme dans le cas des anomalies du métabolisme des acides organiques, ces mutations inactivatrices entraînent des accumulations des métabolites situées en amont du blocage enzymatique et une carence des métabolites situés en aval. Des dizaines d’anomalies génétiques du métabolisme des acides aminés ont ainsi été décrites.
 
Liste: Les anomalies du métabolisme des acides aminés
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L’inactivation par mutation du gène de la tyrosinase au départ de cette voie de biosynthèse entraîne une dépigmentation de la peau et des cheveux appelée albinisme. Dans ce cas, il s’agit de l’albinisme classique, ou albinisme oculocutané de type 1 (OCA1).
 
En réalité, les albinismes forment une famille hétérogène de maladies génétiques caractérisés par une absence de pigmentation due à un déficit de synthèse ou de sécrétion mélanine. Les autres types d’albinisme sont dus à des anomalies du métabolisme et du stockage de la mélanine. Ainsi, l’albinisme oculocutané de type 2 (OCA2) est dû à une mutation du gène OCA2 codant pour une protéine régulant le pH interne des mélanosomes. L’albinisme oculocutané de type 3 (OCA3) est dû à une mutation du gène TYRP1 qui code pour une protéine associée à la tyrosinase. L’albinisme oculocutané de type 4 (OCA4) est dû à une mutation du gène SLC45A2 qui code pour une protéine transporteuse associée à la synthèse de la mélanine.
 
L’albinisme peut également être dû à une anomalie du transport des mélanosomes vers la membrane plasmique. Dans ce cas, il s’associe fréquemment à un déficit immunitaire lié à un défaut de la cytotoxicité cellulaire, comme dans les maladies de Hermansky-Pudlak (MIM.203300), de Chediak-Higashi (MIM.214500) et de Griscelli (MIM.214450). En effet, les granules cytotoxiques des lymphocytes cytotoxiques et des cellules NK sont, comme les mélanosomes, des granules sécrétoires et partage le même appareillage moléculaire.
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La leucinose ou maladie de urines sirop d’érable (oxoacidurie à chaînes branchées)
La leucinose ou maladie des urines sirop d'érable (ou oxacidurie à chaînes branchées ou cétoacidurie à chaîne branchée), anciennement appelée « leucinose », est un déficit des alpha cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés (ou à chaînes branchées) (leucine, isoleucine et valine) (Figure 7). Elle peut aussi être considérée comme une acidémie organique. Elle due à la mutation d’au moins quatre genes: BCKDHA (MIM.608348), BCKDHB (MIM.248611), DBT (MIM.248610), and DLD (MIM.238331). Ces gènes codent pour les sous-unités catalytiques du complexe enzymatique des alpha-cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés.
 
Les taux sanguins des acides aminés ramifiés non métabolisés s’élèvent. La diffusion des acides aminés ramifiés en excès dans les tissus cérébraux entrainent des troubles cérébraux divers avec troubles moteurs, troubles du tonus et convulsions. Leur passage dans l'urine et lui conférant aussi une odeur typique de sirop d'érable après quelques jours de vie.
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L’uréogenèse est une voie métabolique des hépatocytes synthétisant l’urée à partir de la glutamine du plasma et des ions bicarbonate. Il s’agit d’un ensemble des réactions enzymatiques catalysées par les enzymes qui fixent l'azote sous forme d'urée. L’uréogenèse est exclusivement hépatique car les hépatocytes sont les seules cellules à exprimer le gène de l'ornithine-carbamyl transférase, enzyme clé de l'uréogénèse. Ce cycle se déroule dans le cytosol et les mitochondries des hépatocytes périportaux du foie.
 
Comme pour les autres enzymatiques, les gènes codant pour les différents enzymes catalysant ces réactions peuvent être inactivés par mutations. Les déficits des enzymes du cycle de l'urée, se déclarent généralement après la naissance et ont un pronostic sévère (> 50% de mortalité). Ils intéressent en général une des quatre premières enzymes du cycle. Ils entraînent une hyperammoniémie primaire à l’origine d’une encéphalopathie et d’importants troubles fonctionnels neurologiques aigus (coma) ou chronique (retard mental).
 
Liste: Les anomalies du cycle de l’urée (hyperammoniémies primaires)
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Les hyperammoniémies secondaires sont dues à des maladies métaboliques génétiques touchant des voies métaboliques en dehors du cycle de l’urée.
 
Plusieurs dizaines de maladies métaboliques s’associent ainsi à une hyperammoniémie. Il peut s’agir, par exemple, d’acidémies organiques comme l’acidémie propionique ou l’acidémie méthylmalonique, ou du syndrome d’hyperinsulinisme-hyperammoniémie (HHF6; MIM.606762). Le syndrome d’hyperinsulinisme-hyperammoniémie (HHF6; MIM.606762) est une anomalie du métabolisme d’un acide aminé causé par des mutations inactivatrices du géne GLUD1 (MIM.138130) codant pour la glutamate déshydrogénase (GDH).
 
====Hyperammoniémies secondaires par insuffisance hépatique====
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Le déficit en vitamine B12 est rarement carentiel. Il est le plus souvent due à une maladie auto-immune gastrique, appelée anémie de Biermer. Elle est due à la production d’auto-anticorps dirigés contre l’épithélium de la muqueuse du fundus gastrique, ou même contre le facteur intrinsèque lui-même. Ces auto-anticorps sont à l’origine d’une gastrite atrophique avec importante atrophie de la muqueuse et de ses glandes.
 
Une autre cause de déficit génétique en vitamine B12 est la maladie d’Imerslund-Grasbeck (anémie mégaloblastique de type 1) (MIM.261100) due à une mutation inactivatrice des récepteurs iléaux de vitamine B12 situé à la surface apicale des entérocytes. Il peut s’agir de mutations inactivatrices du gène codant pour la cubuline (CUBN) (MIM. HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=602997" 602997) ou du gène AMN (MIM. HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=605799" 605799).
 
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*déficit en carnitine-acylcarnitine translocase (SLC25A20) (MIM.600184)
 
Le déficit primaire en carnitine (MIM.212140) est une maladie autosomique récessive due aux mutations germinales du gène SLC22A5 (MIM.603377), qui code pour le transporteur dépendant du sodium de la carnitine OCTN2.
 
====Les anomalies des dérivés des acides gras====
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Les anomalies du métabolisme des sphingolipides
 
Les anomalies du métabolisme des sphingolipides et de la céramide sont principalement des maladies de surcharge causées par l’inactivation par mutation des gènes codant pour les enzymes de dégradation des sphingolipides (sphingolipidoses), dont l’archétype est la maladie de Gaucher. Elles constituent la plus grande partie des maladies de surcharge lipidique. Le siège de la surcharge métabolique est lysosomal; les sphingolipidoses rentrent donc dans le cadre des maladies de surcharge lysosomales (voir la partie « Maladies lysosomales).
L’accumulation des sphingolipides dans les cellules-cibles dérégule le tri des membranes endocytiques et perturbe le fonctionnement cellulaire.
 
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Les hormones stéroïdes sont des hormones lipidiques dérivés du cholestérol et porteuses d’un noyau stérol. Leur voie de formation à partir du cholestérol est appelée stéroïdogenèse (Figure 14). Elle repose sur un ensemble d’enzymes qui peuvent être inactivées par mutation génique, formant un bloc enzymatique. Ces inactivations sont à l’origine de troubles hormonaux à l’origine d’une hyperplasie congénitale des glandes surrénales, d’anomalies du métabolisme du sel (chlorure de sodium) et d’anomalies de la différenciation sexuelle.
 
Le déficit en 21-hydroxylase (MIM.201910) est le bloc enzymatique le plus fréquent de la stéroïdogenèse. Il est dû à une mutation du gène CYP21 en 6p21.3, près des gènes codant pour le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Il entraîne en plus de l’hyperplasie congénitale des surrénales, une virilisation chez les filles avec pseudo-hermaphrodisme féminin et une perte de sel. Le gène CYP21 code pour l’enzyme P450c21, cytochrome monooxygenase de la famille des cytochromes P450. Elle est située dans le reticulum endoplasmique des cellules de la cortico-surrénale. Elle catalyse l’hydroxylation en position 21 de la progestérone en désoxycorticostérone dans la voie de formation de l’aldostérone et de la 17-hydroxyprogestérone en 11-déoxycortisol dans la voie de formation du cortisol. La baisse de la synthèse du cortisol augmente la sécrétion de l’ACTH hypophysaire qui provoque une hyperplasie des surrénales. L’ACTH stimule également la captation de cholestérol et la synthèse de prégnénolone. Les précurseurs stéroïdes en amont du blocage (progestérone, 17-hydroxyprégnénolone, 17-hydroxyprogestérone) s’accumulent dans le cortex surrénalien et le plasma sanguin.
 
Comme la 21-hydroxylase n’intervient pas dans la synthèse des androgènes, une grande partie de la 17-hydroxypregnenolone est convertie en déhydroépiandrostérone (DHEA), androstènédione et testostérone dès le troisième mois de la vie fœtale. Cette excès androgénique d’un pseudo-hermaphrodisme féminin chez le fœtus et d’une virilisation pour les formes plus atténuées. La baisse de la production d’aldostérone est compensée chez le fœtus par la perfusion placentaire à partie du sang maternel, mais peut entraîner chez le jeune nourrisson une importante fuite sodée.
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Le métabolisme des acides biliaires peut être l’objet de plusieurs types d’anomalies.
 
Les anomalies de la biosynthèse des acides biliaires (CBAS, Congenital biliary acid synthesis defects) (Tableau) sont dus à des mutations inactivatrices des gènes codant pour les enzymes modifiant le noyau stérol des acides biliaires, modifiant leur chaîne latérale ou les conjuguant avec la glycine et la taurine. Les maladies peroxysomales entrainent également une anomalie de la synthèse des acides biliaires car ils contiennent plusieurs enzymes y participant. D’autres anomalies enzymatiques peuvent entrainer un défaut de conjugaison des acides biliaires natifs à la glycine et la taurine.
 
Liste : Les anomalies de la synthèse des acides biliaires