« Pathologie moléculaire/cytosquelette » : différence entre les versions

Le génome humain contient au moins 65 gènes fonctionnels codant pour les protéines des filaments intermédiaires, ce qui en fait une des 100 familles de gènes les plus importants.

Plus de 30 maladies liées à des mutations des gènes codant pour les filaments intermédiaires ont été décrites. Les effets de ces mutations dépendent de la nature des protéines et de leur localisation cellulaire. Les filaments intermédiaires défectifs peuvent mal se polymériser, se désorganiser et entrainer des pathologies sévères. La perte de l’intégrité cellulaire et nucléaire après une exposition à des traumatismes physiques (par exemple, pression, étirement et chaleur) est une marque des anomalies de plusieurs types de filaments intermédiaires et indique que la fragilité cellulaire est un facteur majeur de la pathogénie de ces anomalies.

Les dysfonctionnements et la mort cellulaire peut aussi survenir pat des mutations entraînant un gain de fonction pour la protéine mutée. Ainsi, les agrégats cytoplasmiques et les inclusions observées dans les mutations de la desmine, de la GFAP (glial fibrillary acidic protein) et de plusieurs kératines reflètent l’inabilité de la cellule à gérer les protéines mutantes des filaments intermédiaires et entraîne des dysfonctions cellulaires pouvant conduire à la mort de la cellule. Ainsi, les lignées cellulaires issues de patients ayant une épidermolyse bulleuse par mutation des gènes codant pour la kératine-5 (KRT5) et la kératine-14 (KRT14) ont une sensibilité accrue au stress osmotique et une augmentation de l’activité des kinases de stress.

Un grand nombre de maladies sont associées à des mutations, en général dominant négatives, des gèenes de kératine. La plupart de ces mutations sont des mutations faux-sens ou de petites insertions ou des délétions décalant le cadre de lecture, et touchant principalement le corps de la molécule de kératine. Les mutations touchant les motifs hélice frontière du corps entraîne en général une maladie sévère et ont une forte pénétrance. Les mutations ayant lieu ailleurs causent une maladie moins sévère ou une simple prédisposition, comme pour les gènes codant pour les kératine-8 (KRT8) et -18 (KRT18). Les mutations moins actives peuvent conduire à des maladies touchant seulement les zones cutanées les plus exposées à la pression comme les paumes et les plantes, comme dans les hyperkératoses épidermolytiques palmo-plantaires.

Peu aprèes, des mutations des gènes codant pour la kératine-5 (KRT5) et la kératine-14 (KRT14) ont été décrites chez des patients ayant une épidermolyse bulleuse simplex. Chez ces patients, on observe la formation de bulles après un traumatisme frictionnel dans la zone basale de l’épiderme, où la kératine-5 (KRT5) et la kératine-14 (KRT14) sont les plus abondantes.

Les mutations dominantes des gènes codant pour la kératine-1 (KRT1) ou son partenaire, la kératine-10 (KRT10), s’exprimant dans l’épiderme suprabasal, sont à l’origine d’hyperkératose épidermolytique.

Le monilethrix est une kératinopathie caractérisé par une irrégularité et une fragilité des cheveux. Il est causé par des mutations des gènes KRTHB1 et KRTHB6, codant respectivement pour les kératines pilaires keratins Hb1 and Hb6.

Les desminopathies constituent un groupe de maladies identifié en 1998 et causé par des anomalies génétiques du gène codant pour la desmine. Elles entraînent une dystrophie musculaire.

Les mutations gain-de-fonction du gene CRYAB codant pour l’alpha B-crystalline sont également à l’origine d’une desninopathie. En effet, l’alpha B-crystalline est une protéine chaperone qui régule l’organisation de plusieurs filaments intermédiaires cytoplasmiques, comme la desmine dans le muscle et la phakinine et la filensine dans l’œil. Les mutations inactivatrices de CRYAB sont à l’origine de cataracte congénitale.

Les mutations inactivatrices du gene CRYAB codant pour la protéine alpha B-crystalline, chaperone des protéines phakinine et filensine, désorganisent les filaments perlés et sont à l’origine de cataracte congénitale.

Les laminopathies constituent un groupe de maladies génétiques exprimant un phénotype variable, causé par des mutations du gène LMNA qui code pour les isoformes A et C (lamine A/C), exprimées différentiellement lors du développement.

Les mutations des gènes codant pour les protéines d’actine sont èa l’origine de cardiomyopathies dilatée et/ou hypertrophique, de myopathies de type némaline ou avec excès de myofilaments fins et d’une forme de surdité progressive dominante.

Par ailleurs, la polymerisation des microfilaments d’actine peut aussi être perturbée par les anomalies de la voie des inositols phophates, comme dans la maladie de Lowe, due à des mutations du gène OCRL1, qui code pour la phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate 5-phosphatase (#12428211#).