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« Pathologie moléculaire/ADN/Anomalies de méthylation de l'ADN » : différence entre les versions

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1. Les déficits enzymatiques
 
Les mutations des gènes codants pour des enzymes entrainent les maladies génétiques enzymatiques, qui sont pour la plupart des maladies métaboliques dites 'constitutionnelles'. Le déficit enzymatique peut entrainer une accumulation du substrat (maladies de surcharge), une diminution de la quantité du produit de la réaction, une incapacité à inactiver un substrat lésant les tissus ou à modifier certaines molécules (comme les anomalies de la glycosylation protéique). (Voir chapitre 1. Maladies métaboliques)
 
2. Les anomalies des récepteurs
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Les anomalies de l’hémoglobine sont historiquement à l’origine de la médecine moléculaire. Elles correspondent à des anomalies moléculaires d’une de ces protéines, la globine. La drépanocytose est ainsi à l’origine d’une hémoglobine anomale (HbS). Les thalassémies sont associées à des quantités anormales de chaînes de globine alpha ou bêta structurellement normale.<br>
- Les transports des métaux<br>
Les mutations des gènes codant pour des protéines de transport des métaux peuvent causer un grand nombre de maladies génétiques, touchant en particulier le transport du fer (hémochromatose) ou du cuivre (Maladie de Wilson). <br>
- Anomalies des protéines structurales<br>
Les anomalies de protéines structurales telles que le collagène, la spectrine et la dystrophine entrainent des maladies comme l’ostéogenèse imparfaite, la maladie d’Elhers-Danlos, la sphérocytose héréditaire, les dystrophies musculaires et la maladie de Marfan. (Voir chapitre 'Anomalies du tissu conjonctif')
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L’inactivation par hyperméthylation d’un gène suppresseur de tumeur peut être un évènement précoce au cours du développement tumoral. Les évènements génétiques et épigénétiques peuvent ainsi s’associer de façon très précoce au cours du développement tumoral.
La liste des gènes suppresseurs de tumeurs dont la transcription peut être inhibée par hyperméthylation comprend notamment CDKN2A, RB, APC, PTEN, BRCA1, VHL et CDH1.
Une inhibition de la transcription du gène MLH1 par méthylation épigénétique peut ainsi être à l’origine d’anomalies de la réparation d’ADN de type misappariements pouvant entrainer des cancers colorectaux. De même, une inhibition de l’expression du gène codant pour O6-methylguanine-DNA methyltransferase a été associée à des mutations de KRAS et TP53.
L’incidence de l’hyperméthylation, en particulier dans les cancers sporadiques, varie en fonction du type de tumeur et du gène considéré. Par exemple, le promoteur de la p16ink4A (CDDN2A) est le siège d’hyperméthylation dans 9% à 49% des cas dans plus de 15 types tumoraux. À l’inverse, l’hyperméthylation de BRCA1 ne s’observe que dans 10 à 20% des cas de cancers sporadiques du sein et de l’ovaire. Ces changements épigénétiques peuvent être utilisés dans le diagnostic moléculaire de plusieurs cancers.
 
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ATRX dans le syndrome ATR-X (Alpha-Thalassemia/Retard mental, lié à l'X)<br>
Répétitions de l'ADN dans la dystrophie musculaire facioscapulohumérale.<br>
Dans le syndrome de Rett, le gène MECP2 code pour une protéine qui lie l'ADN méthylé. Les mutations de cette protéine entraînent une anomalie globale de l'expression des gènes dans la première année de la vie. Les filles ayant le syndrome de Rette ont une diminution de la croissance cérébrale, un retard de développement et un important déficit intellectuel.<br>
Le syndrome ATR-X comporte également un retard sévère de développement intellectuel dû à l'inactivation du gêne ATRX, codant pour une protéine impliquée dans le maintien de l'ADN sous une forme condensée, inactive.<br>
Le syndrome Rubinstein-Taybi est dû à une mutation du gène CREBBP, codant pour un co-activateur transcriptionnel liant le motif CREB (MIM.600140), localisé en 16p13.3.<br>
Le syndrome de Coffin-Lowry est dû à une mutation dans le gène RSK2 (RPS6KA3) (MIM.300075).
 
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