« Pathologie moléculaire/communication » : différence entre les versions
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L’intégrité d’un organisme multicellulaire regroupant 10 millions de millions de cellules, comme le corps humain, suppose un système de communication intercellulaire très complexe basé sur la transmission de signaux moléculaires. Ces signaux
Ces signaux sont de plusieurs ordres :
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La communication intercellulaire est la communication entre des cellules de mêmes types ou de types différents. Elle peut se faire directement pat le contact direct de cellule à cellule, ou par le biais de messagers électriques ou chimiques, par le biais de facteurs solubles.
*mécanosensibilité
*chémosensibilité
*médiateurs chimiques
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Une hormone est un messager chimique entre un groupe de cellules et une autre groupe de cellules. La plupart des hormones sont produites par les glandes endocrines.
Les hormones sont secrétées dans le courant sanguin (action endocrine),
===Les cytokines===
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===Les chémokines ===
Les chémokines sont des cytokines chimiotactiques qui régulent les phénomènes inflammatoires par le contrôle du chimiotactisme leucocytaire. Ils sont la contraction de ‘chémokines’ et ‘cytokines’. Elles jouent un rôle de chimioattractants et d’activateurs des lymphocytes et phagocytes. Ils comportent plus de 50 petites protéines de bas poids moléculaire
== Récepteurs membranaires ==
Les hormones polypeptidiques et les cytokines ne peuvent traverser la membrane. Ils se fixent à des récepteurs membranaires à la surface de membrane plasmique.
Certaines familles de
===Récepteurs tyrosine kinases ===
Les récepteurs à tyrosine kinases (RTKs) contrôlent une grande variété de processus
Leur activité est étroitement
Les tyrosines kinases peuvent être activées par des mutations à gain de fonction ou inactivées par des mutations à perte de fonction.
Ces mutations peuvent être à l’origine d’anomalies
Activation de tyrosines kinases au cours de l’oncogenèse.
Les tyrosines kinases jouent un rôle clé aux cours du développement des tumeurs (oncogenèse). Leurs anomalies dans ce processus peuvent être quantitatives (surexpression) ou qualitatives (activation, formation de gène de fusion).
Gènes de
Le gène de fusion BCR-ABL1 causé par la translocation t(9;22)(q34;q11) constitue le prototype d’un remaniement impliquant un gène codant pour une tyrosine kinase. La protéine chimérique résultante associe le domaine catalytique tyrosine kinase de ABL1 avec un domaine d’oligomérisation de BCR qui entraîne une activation constitutive de la protéine de fusion à la surface de la cellule. (voir Pathologie des protéines à tyrosine kinase).
Des inhibiteurs spécifiques de cette protéine ont été développés (imatinib, dasatinib, nilotinib) et ont une action anti-cancéreuse dans ce modèle tumoral.
Des gènes de fusion de ce type ont été décrits pour une vingtaine de protéines tyrosine kinases. Ils peuvent favoriser la survenue de leucémies ou de lymphomes, de sarcomes et de quelques tumeurs épithéliales.
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==== Étude par gènes ====
Le
Le
Le gène KIT (c-kit) code pour la protéine Kit (CD117) qui joue un rôle-clé dans la différenciation des mastocytes et des cellules de Cajal des plexus myentériques digestifs. Ses mutations activatrices sont à l’origine de proliférations mastocytaires appelées mastocytoses systémiques. Ses mutations inactivatrices sont à l’origine de proliférations des cellules de Cajal digestives à l’origine des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Son importance provient du développement à la fin des années 1990 d’un inhibiteur spécifique, l’imatinib, qui ouvrit la voie des thérapeutiques
=== Les récepteurs éphrines (EPHs) ===
Les récepteurs éphrines (EPHs) et les récepteurs liés aux éphrines forment une grande famille de récepteurs tyrosine kinases. Ils sont impliqués dans de nombreux phénomènes
Les éphrines sont impliquées dans plusieurs phénomènes pathologiques comme les interactions cellules-cellules, la migration cellulaire, la morphogenèse, le développement neuronal, la plasticité neuronale. En tumorigenèse, elles jouent un rôle dans la croissance et la survie tumorale, l’angiogenèse et les métastases.
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=== EGFR-ERBB ===
ERBB est un récepteur à tyrosine kinase qui joue un rôle très important dans les cancers humains. EGFR et ERBB2 sont activés ou surexprimés dans un grand nombre de tumeurs
EGFR est en particulier amplifié et/ou
Par ailleurs, les mutations germinales d’EGFR
Les mutations somatiques d’EGFR sont
Récemment a été développé un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR, le gefitinib, qui est proposé comme thérapeutique dans les cancers épithéliaux sièges d’une
Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal humanisé bloquant le récepteur ErbB2. Plus de 30 000 femmes porteuses d’un cancer du sein sont maintenant traitées par cette thérapeutique ciblée.
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=== Les sérines-thréonine kinases ===
Les sérines-thréonine kinases (STKs) constituent un groupe hétérogène de
==== La voie de la superfamille des TGF-beta / La famille des TGF-beta ====
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Leur fixation sur des récepteurs transmembranaires de type sérine/thréonine kinases active en aval des protéines de signalisation intermédiaires appelées MADHs (ou SMADs), qui modulent l’activité transcriptionnelle des gènes-cibles.
Les protéines TGF-beta sont des peptides multifonctionnels qui contrôlent la prolifération et la différentiation cellulaire ainsi que bien d’autres fonctions, dans différents types cellulaires. TGFB1, TGFB2 et TGFB3
La superfamille des TGF-beta
Ses membres sont des régulateurs puissants de la prolifération cellulaire, de la différentiation, de la migration et de l’apoptose cellulaire.
Ils agissent en se fixant et activant des récepteurs membranaires de type sérine/thréonine kinase, En aval, ceux-ci déclenchent une cascade de signalisation
Pathologie
Le
MADH4 (SMAD4) code pour un élément d’aval de la voie des TGFB, inhibitrice de la croissance. MADH4 (SMAD4) est inactivé dans la moitié des cancers du pancréas. Des mutations de MADH2 (SMAD2) sont observées dans certains cancers colorectaux.
Dans la
Les TGFBs sont des cytokines multifonctionnelles qui interviennent dans la formation de plusieurs tissus, la réparation tissulaire, la différentiation cellulaire, la progression dans le cycle cellulaire, la migration et l’adhésion cellulaire, et la production de matrice extracellulaire. La famille des TGFBs comporte 3 membres codés par trois
TGFB-binding proteins
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==== La voie des BMPs (bone morphogenetic proteins) ====
Il existe plus de 20 BMPs voisines structurellement et fonctionnellement, membres de la superfamille des TGF-beta.
Les BMPs régulent la croissance, la différentiation, le chimiotactisme et l’apoptose d’un grand nombre de cellules très diverses, comme les cellules mésenchymateuses, les cellules épithéliales, les cellules
En pathologie humaine, les mutations germinales de la BMP15 sont à l’origine de l’insuffisance ovarienne hypergonadotrophique liée à l’X.
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=== Les protéines G ===
Les protéines G (pour protéines liant la guanine) sont des complexes protéiques hétérotrimériques liant les nucléotides, en particulier la guanine (d’où leur nom). Elles
Elles comportent trois sous-unités protéiques alpha (GNAs), beta (GNB) et gamma (GNGs), qui s’associent pour former une diversité combinatoire. La spécificité de l’interaction G protéine hétérotrimérique-récepteur est
Ces signaux extra-
Ces voies interagissent les unes avec les autres pour former un réseau qui régule des enzymes métaboliques, des canaux ioniques, des transporteurs et d’autres composantes de la machinerie cellulaire contrôlant des processus fondamentaux comme la mobilité, la contractilité, la sécrétion protéique ou la transcription de l’ADN.
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Pathologie des G protéines
Les mutations de GNAS1 sont à l’origine de l’ostéodystrophie d’Albright, de
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====Les récepteurs des stéroïdes====
Les hormones stéroïdes sont des molécules lipidiques
Dans le cytoplasme de la cellule cible, elles se lient aux récepteurs des hormones
Les RHSs sont des facteurs de transcription qui peuvent être activés par la fixation spécifique et de haute affinité du ligand et
La liaison des
- Après dissociation de leurs
- Par des interactions protéine-protéine avec d’autres facteurs de transcription spécifiques de séquence, les SHRs peuvent également réguler l’activité de nombreux gènes activés, par exemple, au cours du stress cellulaire ou de la réponse inflammatoire;<br>▼
- La réponse aux hormones stéroïdes peut aussi s’intégrer dans un réseau de signalisation intracellulaire par des interactions entre SHRs et des voies de signalisation qui transmettent des signaux extracellulaires par les récepteurs membranaires et l’activation de cascades de protéines kinases vers des facteurs de transcription nucléaire qui activent différents
En pathologie<br>▼
Les mutations de ces récepteurs peuvent jouer un rôle très important en pathologie humaine.
Les récepteurs des rétinoïdes (RARs) jouent un rôle clé au cours de la morphogenèse. Le récepteur alpha (RARA) des rétinoïdes peut avoir un rôle oncogène lorsqu’il forme un gène de fusion avec la protéine PML dans les leucémies
Les récepteurs des
▲- Après dissociation de leurs chaperones, les complexes ligand-SHR peuvent se lier à des segments d’ADN des gènes-cibles appelés éléments de réponse aux hormones (HREs pour hormone response elements). Les complexes hormone-récepteur-HRE induisent un remaniement de la chromatine et releint ainsi des activations ou des inhibitions de la machinerie transcriptionnelle des gènes-cibles.
▲- Par des interactions protéine-protéine avec d’autres facteurs de transcription spécifiques de séquence, les SHRs peuvent également réguler l’activité de nombreux gènes activés, par exemple, au cours du stress cellulaire ou de la réponse inflammatoire;
▲- La réponse aux hormones stéroïdes peut aussi s’intégrer dans un réseau de signalisation intracellulaire par des interactions entre SHRs et des voies de signalisation qui transmettent des signaux extracellulaires par les récepteurs membranaires et l’activation de cascades de protéines kinases vers des facteurs de transcription nucléaire qui activent différents génes-cibles.
▲En pathologie
▲Les mutations de ces récepteurs peuvent jouer un rôle très important en pathologie humaine. A titre d’exemples, les mutations du récepteur des androgènes HUMARA entraînent un syndrome d’insensibilité aux androgènes responsable d’un pseudohermaphrodisme masculin et d’une intersexualité XY, anciennement appelé syndrome du testicule féminisant. Dans le cancer de la prostate, les variations d’HUMARA conditionnent la sensibilité de la tumeur aux androgènes.
▲Les récepteurs des rétinoïdes (RARs) jouent un rôle clé au cours de la morphogenèse. Le récepteur alpha (RARA) des rétinoïdes peut avoir un rôle oncogène lorsqu’il forme un gène de fusion avec la protéine PML dans les leucémies aigues promyélocytaires porteur de translocation t(15).
▲Les récepteurs des oestrogènes (ESRs) et de la progestérone (PR) jouent un rôle important dans l’hormonosensibilité de plusieurs tumeurs, en particulier le cancer du sein.
GCCR (Glucocorticoid receptor)
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=== Voies de Ras-MAPK ===
Les membres de la famille ras (ras, raf, rap, rho...) codent pour des protéines associées
Semblables aux autres
La faible activité GTPase intrinsèque des protéines Ras est fortement
Les
Pathologie
Les mutations somatiques des
Des mutations somatiques de HRAS ont ainsi été observées dans les adénocarcinomes colorectaux, les carcinomes vésicaux et les carcinomes folliculaires
Des mutations somatiques de KRAS sont observées dans les carcinomes du poumon, du sein, du
Les GTPases de la famille Rho<br>
Les Rho GTPases constituent une grande famille de petites GTPases qui lient le GTP et
Les RhoGAPs et les ARHGEFs▼
▲Les RhoGAPs et les ARHGEFs<br>
Les protéines Rho sont régulées par un ensemble de protéines comme les RhoGAPs (Rho GTPase-activating proteins) et les facteurs d’échange des guanines ARHGEFs (Rho Guanine Exchange Factor).
Le gène ARHGEF10 en 8p23 code pour un facteur d’échange des guanines (GEF) pour la famille Rho de GTPases (RhoGTPases). Les mutations de l’ARHGEF10
===MAPKs ===
La voie de signalisation entre HRAS et ERK/MAPK par le biais de RAF1 et MEK régule de nombreux processus
Dans les cellules, un grand nombre de stimuli extra-cellulaires
La partie centrale de cette voie est une cascade conservée de trois protéines kinases : une MAPK kinase kinase (MAPKKK) phosphoryle et active une MAPK kinase (MAPKK) spécifique qui phosphoryle et une MAPK spécifique.
Des protéines de soutien et des inhibiteurs endogènes ont été identifiés.
La voie des MAPKs
Les petites G protéines comme les protéines Ras et Rac transduisent le signal de récepteurs membranaires comme les GPCRs et les récepteurs de facteurs de croissance jusqu’au MAPKs qui amplifient le signal et se
Un autre groupe de kinases, comprenant JNK1, p38 et ERKs, sont les MAP kinases qui phosphorylent des cibles comme c-jun, Elk-1 et d’autres facteurs de transcription. La voie de JNK est activée par de nombreux stimuli comme des facteurs inflammatoires (IL-1, TNF) et active c-jun. C-jun est un élément du complexe AP-1 et active des gènes de réponse précoce qui sont précocement activés en réponse à des facteurs de croissance ou des signaux inflammatoires.
Les MAP kinases kinases (MAPKKs), comme les kinases MKKs et MEKs, sont un niveau au dessus de la cascade des MAP kinases (MAPKs), les phosphorylant et les activant. Encore plus haut se trouvent les MAP kinases kinases kinases (MAPKKKs) , comme Raf.
=== La signalisation par le calcium ===
Le calcium est un puissant messager intracellulaire contrôlant des processus aussi divers que la fertilisation, la prolifération, le développement, l’apprentissage et la mémoire, la contraction et la sécrétion. Il peur également être un toxique sévère. Le dépassement de ses normes spatiales et temporales peut entraîner la mort et l’apoptose cellulaire.
=== Les voies des cytokines===
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Les mutations germinales de l’EDNRB sont à l’origine de la maladie de Hirschsprung (MIM.600155), du syndrome de Waardenburg-Shah (syndrome de Waardenburg et maldie de Hirschsprung) (MIM.277580) et du syndrome ABCD (MIM.600501).
Par ailleurs, les mutations germinales de l’endothéline-3 (EDN3) sont à l’origine du syndrome de Waardenburg-Shah syndrome (MIM.277580), du syndrome d’hypoventilation centrale congénitale (MIM.209880), de maladie de Hirschsprung isolée et sporadique, fréquemment courte (MIM.142623)
Références<br>
- Chakravarti A. Endothelin receptor-mediated signaling in hirschsprung disease. Hum Mol Genet. 1996 Mar ;5(3):303-7. PMID : #8852653#
=== La voie de signalisation de l’insuline ===
L’insuline est une hormone clé régulant l’utilisation du glucose par la cellule. Elle se trouve donc au centre d’un ensemble de pathologies ayant une importance cruciale en santé publique, le diabète et l’obésité.
=== JAKs/STATs signaling pathways ===
Les STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) sont des facteurs de transcription actives par phosphorylation par les janus kinases (JAKs) en réponse à une activation par les cytokines.
Leur activation entraîne une dimérisation et
Il y a au moins 3 JAKs et au moins 6 STATS, actives par différentes cytokines
Pathologie<br>
JAK3 est un
=== Voie du NF-kappaB ===
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Pathologie
La voie de NF kappa B est
=== Voie de Notch ===
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Les protéines Notch (NOTCHs) sont des récepteurs transmembranaires qui régulent la différenciation cellulaire au cours du développement. La famille Notch comporte 4 récepteurs NOTCH1, NOTCH2 (MIM.600275), NOTCH3 (MIM.600276), et NOTCH4 (MIM.164951), dont les ligands sont, entre autres, les JAGs comme JAG1 (MIM.601920) et JAG2 (MIM.602570) et les DLLs, comme DLL1 (MIM.606582), DLL3 (MIM.602768), et DLL4 (MIM.605185).Les DLLs sont les homologues humains du ligand delta de Notch chez la drosophile.
Tous ces récepteurs ont un domaine extracellulaire contenant plusieurs répétitions EGF (epidermal growth factor) et un domaine intracellulaire contenant un domaine RAM, des répétitions ankyrine et un domaine C-terminal de type PEST.
En réponse à la fixation du ligand, les récepteurs Notch subissent un ensemble complexe de processus protéolytiques, qui conduit finalement à la libération du domaine intracellulaire du récepteur. La transduction du signal est normalement
Le DCN libre transloque
Ainsi, la voie de Notch fournit un moyen pour les signaux environnementaux locaux médiés par les interactions cellule-cellule de stimuler ou antagoniser des programmes
Les
Pathologie
Dans les cellules
Dans le système nerveux, la signalisation Notch est associée à deux isoformes de maladies neurodégénératives. Tout d’abord, les mutations germinales de Notch 3 sont à l’origine du syndrome CADASIL associant accidents vasculaires récidivants et démence.
Par ailleurs, la protéolyse de Notch est contrôlé par les présénilines, dont les gènes sont fréquemment mutés dans la maladie d’Alzheimer.
JAGs<br>
Des mutations germinales de JAG1 (codant pour la protéine jagged-1) sont retrouvées dans le syndrome d’Alagille (60-70%
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Synonymes: phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway, Akt pathways, AKT-PIP3 signaling pathway, PI3 kinase pathway, phosphoinositide 3-kinase pathway
Les
Les Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks : PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG)
AKT2 (MIM.164731) est l’isoforme d’AKT1. Il prédomine dans les tissues répondant à l’insuline et joue un rôle dans les actions métaboliques de cette hormone.
Dans les cellules quiescentes, AKT1
Les
Les phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) jouent ainsi un rôle dans la mobilité leucocytaire. La polarité morphologique est nécessaire à la mobilité cellulaire dans les cellules de mammifères. Pour leucocytes répondant à un agent chimiotactique, cette polarité est
En
===PTEN===
PTEN (pour Phosphatase and TENsin homologue) est un
PTEN inhibe la signalisation par les phosphoinositol-3-kinases (PI3Ks). Elle inhibe ainsi les médiateurs d’aval, en particulier la sérine-thréonine kinase oncogénique AKT1, qui régule la voie de régulation de la croissance cellulaire de FRAP1 (ou mTOR pour mammalian target of rapamycin).
L’activité de PTEN entraîne l’arrêt du cycle cellulaire, l’apoptose cellulaire ainsi qu’une inhibition de la mobilité cellulaire. PTEN pourrait bloquer le cycle
En tant que phosphatase primaire du phosphatidylinositol (3,4,5)-
Les cellules dont PTEN est inactivée sont incapables de réguler négativement la voie des PI3Ks, qui conditionne différents phénotypes cellulaires pro-oncogéniques.
Pathologie<br>
PTEN est localisé dans la région 10q23, une
La dérégulation positive de la voie des phosphoinositol-3-kinase (PI3K)/AKT est ainsi impliquée dans plusieurs prédispositions tumorales et syndromes malformatifs.
Des mutations germinales de PTEN sont observées dans plusieurs prédispositions tumorales comme le syndrome de Cowden (MIM.158350) (80%), le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (MIM.153480) (60%) et la maladie de Lhermitte-Duclos (gangliocytome dysplasique du cervelet) (MIM.158350).
Elles sont également à l’origine de syndromes malformatifs comme le syndrome de Protée (MIM.176920), des associations VATER autosomales récessives avec hydrocéphalie (MIM.276950).
Des mutations somatiques de PTEN sont retrouvées dans les adénocarcinomes de
=== Voie de mTOR ou TSC/FRAP1 ===
Le complexe TSC1-TSC2 fonctionne comme une GTPase activating protein envers Rheb, une petite GTPase voisine de Ras, qui régule en aval la protéine FRAP1 (ou mTOR pour mammalian Target Of Rapamycin). Cette activation se déroule par exemple au cours de la multiplication cellulaire stimulée par les nutriments.
Des mutations germinales de TSC1 en 16p13.3 (MIM.191092) ou TSC2 en 16p13.3 (MIM.191092) sont à l’origine de la
Le produit du gène TSC2, la tubérine, fonctionne comme GTPase activating protein (GAP) de type Rab5, en modulant l’endocytose.
Les mutations germinales de la TSC2 sont à l’origine de certaines
FRAP1 (mTOR)<br>
mTOR (pour mammalian Target Of Rapamycin) est une kinase très
mTOR active à la fois le protéine kinase ribosomale S6 (RPS6KA3) (MIM.300075) et le facteur d’initiation
En inhibant ses messagers d’aval, les inhibiteurs de mTOR empêchent l’activation des kinases cyclines dépendantes (CDKs),
PTEN inhibe la voie phosphoinositol-3-kinase (PI3K)/AKT en inhibant les médiateurs d’aval de cette voie, en particulier AKT, ce qui inhibe également la voie pro-croissance de mTOR (FRAP1).
L’identification des
Pathologie<br>
Une activation constitutive de la voie des kinases PI3K/Akt est observée dans les leucémies humaines. Ainsi FLT3, VEGF, et BCR-ABL médient leur action par le biais de mTOR.
Thérapeutique
mTOR constitue une cible moléculaire cruciale en thérapeutique anti-tumorale, car la rapamycine, un antibiotique de type macrolide, est un inhibiteur de mTOR qui a une action anti-tumorale dans les tumeurs ayant une suractivité de la signalisation de la voie PI3K/AKT, en particulier celles dont PTEN est inactivé (cancer PTEN-null). En plus de son activité anti-tumorale, la rapamycin a une activité thérapeutique immunosuppressive et cardiotropique. La réponse anti-tumorale de l’inhibition de mTOR (FRAP1) est indépendante de l’apoptose de la voie de Hif-1α (HIF1A). Des analogues de la rapamycine comme le temsirolimus (CCI-779), RAD001 et AP23573 sont en cours d’essai clinique dans les proliférations hématologiques, en particulier les leucémies.
=== Voie de signalisation de la protéine kinase A (PKA) ===
Pathologie<br>
Le gène PRKAR1A code pour la sous-unité régulatrice 1A de la protéine kinase A (PKA)
Les mutations de la PRKAR1A sont à l’origine du complexe de Carney de type 1, des myxomes de l’oreillette familiaux (MIM.255960) et de la maladie pigmentée nodulaire corticosurrénale primaire (PPNAD pour primary pigmented nodular adrenocortical disease) (#12424709#)
Par ailleurs, des mutations somatiques de PRKAR1A sont retrouvées dans les tumeurs corticosurrénaliennes sporadiques.
Ligne 309 ⟶ 315 :
=== Voie de signalisation de Sonic Hedgehog (SHH) ===
Synonymes : La voie de SHH-GLI, la voie de Hedgehog-Patched.<br>
La voie de signalisation de Sonic Hedgehog (SHH) ou de SHH-GLI contrôle de nombreux aspects de l’organogenèse et de la différentiation, de la prolifération
L’activation inappropriée et incontrôlée de la voie SHH-GLI a été mise en cause dans plusieurs cancers humains.
Fonction<br>
Le transport actif de SHH d’une cellule émettrice jusqu’à une cellule réceptrice se déroule selon trois mécanismes :
formation de multimères de SHH qui le rendent solubles<br>
mouvement le long de la membrane plasmique de la cellule réceptrice par la cellule de protéoglycane héparane sulfate
Dans la cellule
En aval, GLI (l’homologue de Cubitus interruptus), Costal 2, Fused, and Suppressor of Fused forme un complexe
En l’absence de ligand actif SHH, un répresseur transcriptionnel tronqué est généré qui se lie aux gènes cibles et bloque leur transcription.
En présence du ligand actif SHH, un activateur transcriptionnel de pleine taille lie les gènes-cibles et active
L’augmentation de l’expression de Patched entraîne une séquestration de SHH et limite ainsi son extension au-delà des cellules dans lequel il est produit. Ainsi, cet antagonisme SHH-PTCH entraîne un équilibre entre ces deux protéines.
D’autres protéines interviennent dans la signalisation SHH-PTCH comme la Mégaline, Rab23, Hip, GAS1, PKA, GSK3, CK1, Slimb, SAP18, and CBP.
Ligne 326 ⟶ 334 :
Pathologie
Les anomalies de la voie de signalisation de SHH-PTCH-GLI sont à l’origine des plusieurs syndromes malformatifs et de prédisposition tumorale, comme :<br>
le syndrome de Pallister-Hall (GLI3), <br>
la céphalopolysayndactylie de Grieg (GLI3), <br>
la polydactylie post-axiale de type 3 (GLI3), <br>
des associations VACTERL (GLI2 and GLI3), <br>
le syndrome de Rubinstein-Taybi, <br>
le naevomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin) (PTCH).<br>
Des anomalies somatiques de plusieurs protéines de cette voie sont retrouvées dans plusieurs tumeurs sporadiques comme :<br>
le carcinome basocellulaire (PTCH),<br>
le médulloblastome sporadique (PTCH) <br>
le glioblastome (GLI1).<br>
Par ailleurs, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz est une anomalie de biogenèse du cholestérol (DHCR7) qui provoque une dérégulation de cette voie à l’origine des nombreuses malformations observées dans cette voie.
SHH
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SHH peut aussi intervenir dans la progression à travers la transition G2/M. Patched se lie à la cycline B1 phosphorylée, une des composantes du MPF, le facteur promoteur de la phase M (mitose) du cycle cellulaire, avec cdc2. L’interaction de la cycline B1 avec PAtched bloque l’activité MPF, bloquant la progression de la cellulaire à travers la transition G2/M.
La liaison de SHH conduit à la dégradation de Ptc-1, au largage de la cycline B1 et l’entrée de la cycline B1 dans le noyau.
Patched agit comme une protéine
Les protéines hedgehog sont des morphogènes liés aux lipides. Les protéines de la famille Wnt (WNT) et Hedgehog (SHH) sont des morphogènes secrétés qui agissent sur les cellules environnantes pour former différents types tissulaires
Des mutations germinales de SHH sont observées dans
Le signal prolifératif de SHH est impliqué dans le développement de plusieurs cancers en particulier des tumeurs
=== Voie de WNT/beta-caténine/APC ===
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La voie de signalisation de WNT joue un rôle-clé dans l’embryogenèse précoce par son contrôle du devenir cellulaire, de la polarité tissulaire et des mouvements cellulaires.
Chez les vertébrés, la formation de l’axe dorso-ventral dépend de la l’activité de la voie de signalisation de WNT. Dans le système nerveux central, la signalisation par la voie de WNT régule la connectivité neuronale par le contrôle du guidage
Les anomalies de cette voie sont à l’origine de syndrome de prédisposition au cancer, colorectal en particulier, et d’anomalies dévelopementales.▼
Les protéines WNTs sont une famille de glycoprotéines secrétés dans l’espace extracellualire qui sont impliqués dans de nombreux processus développementaux. Cette famille partage des propriétés structurales et regroupe des glycoprotéines secrétées riche en cystéine qui jouent un rôle de facteur de signalisation extracellulaire. ▼
▲Les anomalies de cette voie sont à l’origine de syndrome de prédisposition au cancer, colorectal en particulier, et d’anomalies
Comme la famille SHHs, les protéines WNTs sont des morphogènes secrétés liés de façon covalente aux lipides membranaires. Elles qui agissent sur les cellules environnantes pour former différents types de tissues chez les vertébrés et les invertébrés (16364628) .▼
▲Les protéines WNTs sont une famille de glycoprotéines secrétés dans l’espace
▲Comme la famille SHHs, les protéines WNTs sont des morphogènes secrétés liés de façon covalente aux lipides membranaires. Elles
La
La
Le complexe cadhérine/bétacaténine<br>▼
▲La beta-caténine CTNNB1 (MIM.116806) est une protéine multifonctionnelle liée aux junctions adherens et à la transduction du signal. La beta-caténine est une molécule clé de la prolifération cellulaire et joue un rôle centrale dans l’architecture épithéliale, en particulier en régulant la polarité des cellules et des tissus.
La voie de signalisation beta-caténine/APC<br>▼
▲La beta-caténine (CTNNB1) et la plakoglobin sont des substrats pour la phosphorylation des tyrosine suivant la stimulation des cellules par l’EGF.
Des mutations somatiques de la
▲Le complexe cadhérine/bétacaténine
Par
▲La voie de signalisation beta-caténine/APC
L’étude de son expression protéique par immunohistochimie permet de différencier les fibromatoses
▲Des mutations somatiques de la beta-caténine sont retrouvées dans un grand nombre de types tumoraux (adénocarcinome colorectal, hépatoblastome, carcinome ovarien endométrioïde, médulloblastome, fibromatose desmoïde profinde, pilomatrixome, carcinome adénoïde kystique, tumeur pseudopapillaire solide pancréatique, pancréatoblastome, néphroblastome, carcinome hépatocellulaire, blastome pleuropulmonaire, craniopharyngiome adamantinomateux, angiofibrome juvénile nasopharyngé, ploypes des glandes fondiques gastriques, carcinomes thyroïdes) et quelques lésions kystiques (kystes odontogéniques calcifiés).
▲Par ailleur, un échange de promoteur (promoter swapping) a été observé entre le gène de la protéine à doigt de zinc PLAG1 et le gène CTNNB1 dans des adénomes pléomorphes avec translocation t(3;8)(p21;q12).
▲L’étude de son expression protéique par immunohistochimie permet de différencier les fibromatoses desmoides d’autres tumeurs à cellules fusiformes comme les autres fibromatoses ou le sarcome fibromyxoïde de bas grade.
Axines
Les axines augmentent la dégradation de la
APC est phosphorylé par GSK-3β, ce qui induit la dégradation de la β-caténine, inhibant ainsi la voie de signalisation de Wnt. La conductine possède 45 d’homologie avec les axines (AXNs) et joue un rôle semblable à l’axine dans la voie de Wnt.
En pathologie, des mutations de l’axine-1 (AXIN1) ont été observées dans le carcinome hépatocellulaire et le carcinome adénoïde kystique.
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==Facteurs de transcription==
Les facteurs de transcription se placent au bout de la chaîne de transduction du signal opérée par les voies de signalisation. Une trentaine de famille regroupant ces facteurs ont été décrites (CHXs, ETSs, EYAs, FOXs, HOXs, LIMs, LMXs, MSXs, OTXs, PAXs, PHOXs, PITXs, POUs, PPARs, SOXs, TBXs, VSXs, ZNFs). Ils jouent un rôle clé dans les anomalies
Les facteurs de transcription sont
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====ETSs====
Les ETSs sont des facteurs de transcription qui
Il compte parmi ses
Les différentes classes de gènes de la famille ETSs pourraient être issus de la duplication d’un gène ancestral commun il y a plus de 500 millions d’années, suivie par des recombinaisons génétiques et des divergences.
===HOXs===
Les
===SOXs===
Les SOX sont une famille de 18 protéines à domaines HMG (high-mobility group),
===FOXs===
Les
===TBXs===
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La famille PAXs comporte une dizaine de membres, qui jouent un rôle important dans l’organogenèse, en particulier de l’œil et du rein.
Les mutations germinales de PAX2 sont à l’origine du syndrome
Les délétions du gène PAX6 sont à l’origine d’aniridie et
Ils peuvent également former des gènes de fusion oncogéniques dans le rhabdomyosarcome alvéolaire (PAX7/FOXO1A et PAX3/FOXO1A) et dans les cancers vésiculaires de la thyroïde (PAX8/PPARgamma).
===PHOXs===
Les PHOHs sont des
===PPARs ===
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Les récepteurs PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors) sont des facteurs de transcription activés par les lipides qui régulent le métabolisme des lipides et des lipoprotéines, l’homéostasie du glucose et l’inflammation.
La famille des PPARs comportent trois protéines PPAR alpha,
Les PPARs modulent le recrutement des leucocytes, contrôlent la réponse inflammatoire et l’homéostasie lipidique des monocytes/macrophages et régulent la production de cytokines inflammatoires par les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire.
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===ZNFs===
Les
Le domaine à doigt de zinc est une séquence conservée d’acides aminés contenant 2 cystéines et 2 histidines positionnées de façon spécifique et impliquée dans la fixation d’un atome de zinc.
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===POUs===
Les facteurs de transcription à domaine POU (POUs) sont d’important régulateurs de l’expression génique spécifique de tissus dans la différentiation lymphoïde et hypophysaire et dans les
En pathologie humaine par exemple, les mutations germinales du gène POU1F1
===LIMs===
Les
En pathologie humaine, les mutations germinales du gène sont à l’origine du syndrome ongle-rotule.
===MSXs===
Les
Les interactions inductives médiées par les
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