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==Structure et fonction des mitochondries==
 
Les mitochondries sont des organelles cellulaires qui jouent un rôle fondamental dans le métabolisme énergétique et l’apoptose. Présentes uniquement dans les cellules eucaryotes, elles seraient issues, selon la théorie endosymbiotique, de bactéries intracellulaires, incorporées il y plus de 1d'un milliard d’années. SonLeur nombre varie de d'une à plusieurs milliers d’un type cellulaire à l’autre. Elles sont particulièrement nombreuses dans les cellules à forte dépense énergétique comme les cellules musculaires striées (cardiomyocytes et rhabdomyocytes).
 
Elles sont le principal lieu de production de l’ATP (adénosine triphosphate) et jouent ainsi un rôle-clé dans la production énergétique de la cellule. Elles sont également impliquées dans plusieurs processus cellulaires fondamentaux comme la signalisation, la différentiation cellulaire, l’apoptose, le contrôle du cycle cellulaire et de la croissance cellulaire.
 
Mesurant de 1 à 10 microns, elles comportent une membrane externe, un espace intermembranaire, une membrane interne, des crêtes et une matrice interne. La matrice mitochondriale contient des enzymes solubles qui catalysent l’oxydation de petites molécules organiques solubles, en particulier les pyruvates, molécules carrefours entre la glycolyse, le cycle de Krebs, la lipogenèse et la néoglucogenèse. ElleElles contientcontiennent également l’ADN mitochondrial et les ribosomes mitochondriaux.
Les membranes mitochondriales contiennent des aquaporines qui régulent le transport de l’eau entre l’extérieur et l’intérieur des mitochondries.
Les protéines mitochondriales (qui constituent le protéome mitochondrial) varient en fonction des espèces et des types cellulaires. A titre d’exemple, 615 protéines différentes ont été identifiées dans les mitochondries des cardiomyocytes du myocarde.
L’ADN mitochondrial est une structure circulaire proche de l’ADN procaryote bactérien. Il code pour de nombreux gènes du métabolisme bactérien, en particulier des enzymes de la phosphorylation oxydative.
 
Les spermatozoidesspermatozoïdes étant dépourvus de cytoplasme, l’ADN mitochondrial est transmis par les ovules. Sa transmission est donc matrilinéaire. En génétique des populations, l’étude de ses marqueurs polymorphes a permis d’étudier l’origine matrilinéaire des populations jusqu’à une hypothétique ‘ève’‘Ève’ mitochondriale.
 
Par ailleurs, cette transmission particulière de l’ADN mitochondrialemitochondrial explique une importante hétérogénéité des cellules pour leur contenu mitochondrial. Cela explique que des mutations de l’ADN mitochondrialemitochondrial ne peuvent être portées que par certains groupes cellulaires. Ce phénomène est appelé ‘hétéroplasmie’.
 
==Anomalies du cycle du citrate ou cycle de Krebs==
 
Le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs ou cycle TCA) se déroule dans la matrice mitochondriale. Ce cycle joue un rôle très important dans la glycolyse aérobie et le métabolisme énergétique par le biais de production de molécules d’ATP, de NADH, FADH2 et GTP, nucléosides porteuses d’énergie potentielle chimique qui rentrerontentreront ensuite dans la chaîne de phosphorylation oxydative.
 
Au cours de ce cycle, l’acide pyruvique issu de la glycolyse est converti en acetylacétyl-coenzyme A (acetyl CoA) en perdant un carbone avec production d’une molécule de dioxyde de carbone. L’acetyl CoA se combine ensuite à l’acide oxaloacétique (molécule à 4 carbones) pour former de l’acide citrique (à 6 carbones). Au cours du cycle de Krebs, ce dernier perd 2 carbones (pour former du CO2CO<sub>2</sub>) et 4 électrons, dont 3 sont captés par le NAD+, réduit en NADH, et 1 par le FAD+, réduit en FADH2.
 
AÀ la fin du cycle, l’acide oxaloacétique (molécule à 4 carbones) est à nouveau régénéré en acide citrique (à 6 carbones) par l’acetyl-CoA. De plus, lors d’und’une de ses étapes, une molécule de GTP est produite par la combinaison du GDP et d’un groupe phosphate.
Au total, la glycolyse aérobie d’une molécule de glucose produit deux molécules d’acidesd’acide pyruviquespyruvique. Leur incorporation dans deux cycles de Krebs produitsproduit ainsi 6 molécules de NADH, 2 de FADH2, et 2 de GTP molécules.
 
==Anomalies de la betabêta-oxydation des acides gras==
 
En dehors de sa première étape qui a lieu dans le cytoplasme, la betabêta-oxydation des acides gras se déroule principalement dans les mitochondries en anaérobiose, et accessoirement dans les peroxysomes pour les acides gras à très longue chaîne. Ses anomalies sont principalement à l’origine d’anomalies cardiaques et musculaires.
 
==Anomalies de la phosphorylation oxydative==
La phosphorylatyion oxydative mitochondriale (ou système OXPHOS) est la voie biochimique terminale de production de l’ATP, dont le cycle de phosphorylation-déphosphorylation (ATP – ADP) est au centre de la production énergétique cellulaire.
 
Le système OXPHOS repose sur cinq complexes multiprotéiques, numérotées de I à V, dont les sous-unités protéiques sont codées par plus de 85 gènes mitochondriaux ou nucléaires. Cette complexité explique la grande variété des phénotypes cliniques associés aux maladies génétiques de la phosphorylation oxydative.
 
Le système OXPHOS est inclus dans la double couche lipidique de la membrane interne mitochondriale et est composé des cinq complexes enzymatiques multiprotéiques et de deux transporteurs d’électrons : le coenzyme Q et le cytochrome C. La principale fonction du système OXPHOS est de coordonner un flux d’électrons et de protons, à l’origine de la production d’ATP.
Ce flux d’électrons dégage de l’énergie potentielle chimique, stockée principalement sous la forme d’un gradient de protons le long de la membrane interne mitochondriale. Ce gradient est ensuite utilisée par le dernier complexe OXPHOS, le V (F1Fo-ATPase) pour générer de l’ATP à partir de l’ADP et des phosphates inorganiques.
 
Une petite partie des molécules d’ATP produites est utilisée par la mitochondrie pour ses propres besoins. La majeure partie de l’ATP est transportée en dehors d’elle par un transporteur d’adénine nucléotide (adenine nucleotide translocator) et utilisée dans les diversdiverses fonctions cellualirescellulaires.
 
Le système OXPHOS est ainsi sous le double contrôle de l’ADN nucléaire et de l’ADN mitochondrial (ADNmt).
 
Seules 13 protéines OXPHOS sont codéscodées par l’ADNmt; les autres (plus de 70) sont codées par le génome nucléaire. Il s’y ajoute une dizaine de gènes nucléaires qui régulent l’expression des gènes mitochondriaux. Pratiquement tous ces gènes ont été caractérisés au niveau de l’ADNc (partie codante du gène) et quelques -uns au niveau génomique (exons et introns). LeurLa distribution chromosomique de ces gènes est aléatoire. Leur expression est ubiquitaire mais prédomine dans les tissus à forte demande énergétique comme les muscles squelettiques ou le cœur.
 
Les facteurs nucléaires respiratoires NRF1 et NRF1 jouent un important rôle de régulation de gènes nucléaires impliqués dans la biogenèse de la chaîne respiratoire et le contrôle transcriptionnel des gènes OXPHOS.
 
La phosphorylation oxydative (ou chaîne respiratoire) est constituée d'un ensemble de protéines membranaires mitochondriales qui réoxyderéoxydent les coenzymes NADH et FADH2, formes réduites produites dans différentes voies métaboliques, en particulier le cycle de Krebs.
 
Cette réoxydation crée un gradient transmembranaire de protons, qui va permettre la synthèse d'ATP par l' HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/ATP_synthase" \o "ATP synthase" |ATP synthase]] de la membrane mitochondriale.
 
Le gradient transmembranaire de protons constitue ainsi une forme de stockage de l'énergie potentielle contenue dans les coenzymes NADH et FADH2 et dérivée de l'énergie contenue dans les molécules carbonées dégradées au cours du catabolisme, principalement lors de la glycolyse et le cycle de Krebs (dans la mitochondrie).
 
En aérobiose, les coenzymes réduits (NADH et CoQH2) vont êtresêtre réoxydés par la chaîne respiratoire des crêtes de la membrane interne mitochondriale.
 
Les complexes de la chaîne respiratoire
 
Les protéines et de coenzymes participant à la phosphorylation oxydative de la chaîne respiratoire sont groupés en 5 complexes. Les 4 premiers complexes (I, II, III et IV) interviennent dans le transport des HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89lectron" \o "Électron" électronsélectron|électron]]s. Le cinquième (complexe V) intervient dans la synthèse d' HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nosine_triphosphate" \o "Adénosine triphosphate" |ATP]].
 
Ces complexes diffusent de façon indépendante au sein de la membrane interne mitochondriale. Ils sont connectés par le coenzyme Q (CoQ), un transporteur liposoluble mobile et le cytochrome C fixé à la membrane.
*Complexe V : ATP synthase
 
L'expulsion d'ions H<sup>+</sup> entraîne la création un gradient de HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Potentiel_hydrog%C3%A8ne" \o "Potentiel hydrogène" |pH]] transmembranaire.
 
Les ions H<sup>+</sup> vont revenir (dans la sens du gradient électrochimique) dans la matrice mitochondriale (ou dans le cytoplasme des bactéries) en entraînant un flux d'ions dans l'ATP synthase (complexe V) entraînant la synthèse d' ATP. Il peut aussi servir au transport de molécules contre un gradient de concentration (exemple : pompe à sodium ATP-dépendante).
 
Les molécules d'ATP formées sont situés dans la matrice mitochondriale. Leur passage dans le cytosol emprunte une protéine permettant de faire passer de l'ATP de la matrice mitochondriale (ANT1 ou 3) vers l’espace intermembranaire et vers le cytosol. L'ADP suit un trajet inverse.
 
La différence de potentiel créecréée en partie par le gradient de protons induit un transport 30 fois plus rapide de l'ATP par rapport à l'ADP.
 
Le bilan final dépend du nombre de protons pompés par les complexes I, III et IV, du nombre de protons utilisés pour synthétiser 3 ATP (une rotation complète de l'ATP synthase) ainsi que de l'utilisation d'énergie proton-motrice par la mitochondrie pour importer de l'ADP et du phosphate et pour exporter de l'ATP. Pour les mitochondries de levure, on estime que:
Pour une molécule de NADH,H <sup>+</sup>, 2,5 molécules d' ATP sont produites.
Pour une molécule de d'ubiquinone, 1,5 moléculesmolécule d' ATP sontest produitesproduite.
 
===Les anomalies de la phosphorylation oxydative ===
 
Les anomalies de la phosphorylation oxydative entraînent des maladies génétiques particulièrement graves, d’expression systémique et multiformemultiformes.
 
Appelées également ‘maladies mitochondriales’ ou ‘cytopathies mitochodnriales’mitochondriales’, les maladies de la phosphorylation oxydative sont les maladies génétiques métaboliques les plus férquentesfréquentes avec une incidence de 1 pour 10,000 naissancenaissances.
 
Lorsqu’un anomalie du système OXPHOS est suspectée, les investigations électrophysiologiques, buiologiquesbiologiques et neuroradiologiques doivent rapidement conduire à la pratique d’une biopsie musculaire, qui constitue un examen clé du processus diagnostique. En effet, l’histochimie de la biochimie musculaire permet de mettre en évidence des ‘ragged red fibres’ (RRFs) et un marquage négatif de la cytochrome c oxidase (COX).
 
Des présentations cliniques semblables aux phénotypes des anomalies génétiques de la phosphorylation oxydative peuvent être causées par certains médicaments, comme les analogues de nucléosides, comme la zidovidune utilisée dans les traitements contre le VIH du SIDA, qui peuvent causer des myopathies avec ‘ragged red fibres’ (RRFs), littéralement fibres rouges déchiquetées.
 
En effet, les analogues de nucléosides après leur conversion en forme active inhibe l’AND polymerasepolymérase gamma des mitochondries et induisent une depletiondeplétion de l’ADN mitochondrial et une extinction de l’expression des protéines OXPHOS codées par l’ADNmt.
 
Le diagnostic d’anomalies du système OXPHOS est confirmé par la mesure de l’activité enzymatique de chacun de ses complexes sur une biopsie musculaire. Elle est dans tous les cas nécessairesnécessaire car des anomalies d’un ou de plusieurs complexes (déficit combiné) peuvent être observéobservées nen l’absence de fibres RRFs ou de phénotypes COX-négatifs.
 
Les maladies mitochondriales classiques sont à l’origine de myopathies à Ragged Red Fibers, d’acidose lactique et d’encéphalopathies. Les plus connues sont le syndrome MELAS (Mitochondriale Encephalopathie, Lactique Acidose, pSeudo-accident vasculaire cérebralecérébral – Stroke-like accident), syndrome MERRF (Myoclony Epilepsy Ragged Red Fibers).
 
Le syndrome de Leigh (MIM.256000) est la maladie génétique mitochondriale la plus fréquente. Précoce (moins de deux ans) et hétérogène, il se manifeste principalement par une encéphalopathie subcorticale progressive associant une atrophie optique, une ophtalmoparésie, une hypotonie, une ataxie et une dystonie. Il peut s’y associer une neuropathie et une myopathie qui permettepermettent de le distinguer d’autres maladies cérebralescérébrales, comme une encéphalite. La plupart des patients meurent quelques années après le diagnostic. Le phénotype du syndrome de Leigh a été associé à des mutations d’une vingtaine de gènes nucléaires ou mitochondriaux à l’origine d’anomalies de pratiquement chaque étape du système OXPHOS, mais le plus souvent des complexes I et V.
 
Certaines mutations de gène nucléaire sont à l’origine d’autres phénotypes comme le syndrome surdité-dystonie (DDP or deafness-dystonia syndrome).
 
D’autres maladies mitochondriales génétiques peuvent entraîner des maladies tardives comme un diabète, une surdité neurosensorielle ou une susceptibiltésusceptibilité à la maladie de Parkinson.
 
Les anomalies principales de la phosphorylation oxydative sont :
 
*syndrome de Leigh
*les encephalopathiesencéphalopathies mitochondriales
*le syndrome MELAS : lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS)
*le syndrome MERRF : myoclonus epilepsy with ragged red fibres (MERRF)
 
==== Ataxie de Friedreich ====
L’ataxie de Friedreich constitue un cas particulier. L’ataxie de Friedreich est une maladie autosomique récessive caractérisée par une ataxie cérebelleusecérébelleuse progressive avec une perte des réflexes tendineux profonds, une faiblesse pyramidale et une dysarthrie. 70% des patients développent une cardiomyopathie hypertrophique, 20% une intolérancesintolérance aux hydrates de carbone et 10% un diabète sucré. Sa fréquence est de 1 pour 50 000 naissances vivantes. Cette maladie a été localisée en 9p13 et le clonqgeclonage positionnel a permis d’identifier un gène (FXN) codant pour une protéine de 210 acides aminés, la frataxine. Celle-ci joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du fer dans la mitochondrie. Son inactivation entraîne un blocage du système OXPHOS et la maladie de Friedreich peut donc être considérée comme une anomalie de la phosphorylation oxydative.
 
En effet, les mitochondries issues du myocarde d’ataxie de Friedreich montrent du déficit spécifique de l’aconitase, une enzyme du cycle de Krebs et de l’activité des complexes I à III de la chaîne respiratoire. Chaque sous-unité de ces trois complexes est associée à un agrégat fer-souffre soufre.
 
Les agrégats fer-souffresoufre sont des groupements prothétiques observés dans ces complexes et dans de nombreuses enzymes mitochondriales et cytosoliques. L’assemblage des agrégats fer-souffresoufre nécessite l’action de protéines d’échafaudage (scaffold protein), comme la protéine ISCU, ainsi que des désulfurases cystéine, des doneursdonneurs d’ions et des protéines chaperoneschaperonnes.
 
En plus, de l’ataxie de Friedreich, des anomalies de la biogenèse des agrégats fer-souffresoufre sont également à l’origine d’une anémie sidéroblastique avec déficit en glutaredoxin-5 et, une myopathie par déficit en protéine ISCU, et probablement d’autres maladies encore inconnues.
 
==Les inhibiteurs de la chaîne respiratoire==
*Complexe III - Les antimycines A
*Complexe IV - Le cyanure, le cobalt, les azotures, monoxyde de carbone (CO)
*Complexe V - Le DCCD, l' oligomycine, l'atractyloside
 
==Anomalies de l’apoptose mitochondriale==
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