« Pathologie moléculaire/lysosomes » : différence entre les versions

Les mutations de tous les gènes d’HPS sont à l’origine d’un albinisme oculocutané et d’une défaut de stockage (storage pool deficiency). HPS-1 et HPS-4 associent une colite granulomateuse occasionnelle et une fibrose pulmonaire fatale. HPS2 associe une neutropénie persistentepersistante et des infections. HPS3 et peut-être aussi HPS5 et HPS6 présentent une forme plus modérée associant parfois une colite granulomateuse.

Les maladies de surcharge lysosomale sont causées par des déficits enzymatiques d’origine génétique touchant les enzymes des plusieurs voies métaboliques. Lorsque une enzyme lysosomiale est non fonctionnelle, le catabolisme du substrat est incomplet ce qui aboutit à l’accumulation d’un métabolite incomplètement dégradéedégradé dans les lysosomes. Le nombre et la taille des lysosomes anormaux interfèrent avec la fonction cellulaire, donnant lieu à la maladie de surcharge lysosomale. Par exemple, les syndromes de Niemann-Pick A et B sont dus à une accumulation de sphingomyéline; le syndrome de Niemann-Pick type C est dusdû à une accumulation de cholestérol. Ces lipides sont des constituants normaux des microdomaines lipidiques appeléesappelés ‘raft’ (radeaux).

- Perte de la protéine activatrice du substrat. Dans certains cas, les protéines qui réagissent avec le substrat pour faciliter son hydrolyse peuvent être manquantes ou non- fonctionnelles.

Les maladies de surcharge lysosomales peuvent presenterprésenter d’importantes differencesdifférences. Ainsi, la distribution du matériel stocké ainsi que les organes affectés dépendent de deux facteurs reliés :

Par exemple, le cerveau est riche en gangliosides, et les anomalies de l’hydrolyse des gangliosides, comme dans les gangliosidoses GM1 et GM2, entraîneentraînent une maladie de surcharge touchant les neurones et entraînant d’importants signes neurologiques.

Les anomalies de degradationdégradation des mucopolysaccharides (mucopolysaccharidoses) touchent virtuellement tous les organes car ils sont distribués dans tous les organes. Comme les cellules du système phagocytaire mononucléé (macrophages) sont particulièrement riches en lysosomes et qu’ils sont impliqués dans la dégradation de nombreux substrats, les organes riches en cellules macrophagiques comme le foie (cellules de Küppfer, macrophages portaux) et la rate (macrophages des cordons de la pulpe rouge) sont fréquemment augmentés de taille dans plusieurs maladies de surcharge lysosomales. Ils entraînent ainsi une augmentation de taille de l’organe atteint (hépatomégalie, splénomégalie).

Les maladies de surcharge lysosomales peuvent être classées selon la nature biochimique du métabolite qui s’accumule : glycogénoses, sphingolipidoses (lipidoses), mucopolysaccharidoses (MPS), and mucolipidoses. Une seule glycogenénose est dûdue à un déficit d’une enzyme lysosomale; la glycogénose de type 2 (ou maladie de Pompe) (MIM.606800) due un déficit α-1,4-Glucosidase lysosomale (ou maltase acide) (MIM.606800)..

Quelques exemples ofde maladies de surcharge lysosomales

*glycogénose de type 2 (GSD2 for Glycogen Storage Disease type 2) ou maladie de Pompe: deficitdéficit en α-1,4-glucosidase

** GM1 gangliosidoses (deficitdéficit en GM1 ganglioside β-galactosidasequi dégadedégrade le GM1 ganglioside en oligosaccharides contenant du galactose)

*** Maladie de Tay-Sachs (déficit en sous -unité α de l’hexosaminidase)

*** Maladie de Sandhoff (déficit en sous -unité β en hexosaminidase)

*Autres maladies de surcharge lysosomaleslysosomale

** deficitdéficit en phosphatase acide (Lysosomal acid phosphatase, phosphate esters)

La maladie de Griscelli est une maladie autosomale recessiverécessive qui associe un albinisme partiel, des anomalies immunologiques et des troubles neurologiques. Ces anomalies sont voisines de la maladie de CHediak-Higashi.

Elle est causecausée par des anomalies de protéines du cytosquelette impliquées dans le transport membranaire : MYO5A (une myosine non conventionelleconventionnelle de type Va) et RAB27A, une petite GTPase de la famille des RABs. Ces deux protéines interagissent l’une et l’autre et participeparticipent auxau trafic des vésicules et des organelles liées aux lysosomes.