« Pathologie moléculaire/canaux membranaires » : différence entre les versions

Les cellules expriment à leur surface un ensemble de protéines transmembranaires spécialisées dans l’échange d’ions ou de molécules avec l’extérieur de la cellule. Les échanges d’ions reposent sur des canaux ioniques dont les anomalies sont à l’origine des canalopathies. Les molécules sont captéscaptées par un ensemble de récepteurs de surface qui conditionnent ensuite leur internalisation dans le compartiment intracellulaire vésiculaire.

Les anomalies des canaux membranaires constituentsconstituent les canalopathies.

Les canalopathies sont classesclassées en fonction de l’ion transporté dans le canal et par le siegesiège du deficitdéficit fonctionnel constaté (coeurcœur, muscle, nerf).

Plus de 20 maladies génétiques sont en rapport avec un dysfonctionnement de canaux ioniques se manifestant par des troubles de la rythmicité cardiaquescardiaque et de la contraction musculaire, mais aussi certaines épilepsies, des maladies neurodégénératives:

Dans le duodénum, le fer intra-luminal est réduit par les ferrireductasesferriréductases de la bordure en brosse entérocytaire, puis capturé par un transporteur protéique DMT1 membranaire. L’efflux de fer le long de la membrane entérocytaire basolatérale est médié par la ferropontine-1 (FP1 ou Ireg1) en conjonction avec la ferroxidase hephaestine. Les ions ferriques se lient à l’apotransferrine et sont transportés dans le plasma jusqu’aux tissus-cibles, en particulier le foie. Dans le foie, ils sont internalisés dans les hépatocytes par une endocytose médiée par le récepteur de la transferrine. TfR2 contribue de façon significative à l’entrée du fer dans les hépatocytes, en particulier en cas de surcharge en fer. L’exportation du fer des endosomes tardifs vers le pool de fer intracellulaire est médié par DMT1. Dans le foie, HFE s’exprime préférentiellement dans les cellules de Küppfer (macrophages des sinus hépatiques), qui relarguent le fer des érythrocytes sénescents.

Le relargage du fer à partir des cellules de Küppfer est augmenté dans l’hméchromatosel’héméchromatose héréditaire, ce qui suggère un rôle secondaire de HFE dans la régulation de la distribution systémique du fer.

Incorporation dans l’hème : Le fer est peut être incorporé dans la molécule hème. Cette dernière s’associera à plusieurs types de protéines pour former les hémoprtéineshémoprotéines, en particulier l’hémoglobine érythrocytaire (avec les molécules de globine) et la myoglobine.

Les hémochromatoses sont un groupe de maladies humaines caractérisées par des dépôts de fer dans les tissus, sous la forme d’hémosidérine, composée d’oxided’oxyde de fer. Cette accumulation a un effet toxique pour plusieurs tissus, en particulier le foie (fibrose progressive et cirrhose) et le cœur (insuffisance cardiaque, arythmies), les glandes endocrineendocrines (diabète sucré, hypogonadisme hypogonadotrophique, hypothyroidismehypothyroïdisme) et les articulations (arthrite destructive).

Les hémochromatoses primitives sont dues à des mutations inactivatrices de gènes codantcodants pour différentes protéines du métabolisme du fer.

- Les mutations du gène HFE sont à l’origine de l’hémochromatose primitive de l’adulte (HFE1), la maladie génétique la plus fréquente chez les caucasiens (européensEuropéens et nordNord-américains blancs).

Les hémochromatoses néonatales ou infantiles constituent un cadre nosologique différents. Il s’agit de dépôts systémiques d’hémosidérine (foie, ceourcœur, muscle, pancréas) due à des nécroses hépatiques massives fœtales de causes diverses (anomalies vasculaires, facteur procoagulant dans le cadre d’un lupus systémique maternel, infections fœtales systémiques, crise blastique transitoire dans le cadre de trisomie 21).

La maladie de Menkès (MIM.309400) est une maladie récessive liée à l’X due à une mutation du gène ATP7A, codant pour une sous-unité d’un transporteur ATPase du cuivre. Elle se caractérise principalement par un retard de croissance intra-utérin, des anomalies neurologiques avec microcéphalie, des anomalies des cheveux et de la peau. La présentation clinique est due à la perturbation de la fonction des enzymes dépendant du cuivre : cytochrome-oxydase (hypothermie), tyrosinase (dépigmentation des cheveux et de la peau), lysyloxydase, monoamine oxydase et ascorbate oxydase. Le déficit en dopamine-betabêta-hydroxylase, enzyme également cuivre dépendant, pourrait également jouer un rôle dans les symptômes de la maladie. Il est à noter que ATP7A est également muté dans deux autres maladies génétiques : le syndrome de la corne occipitale (MIM.304150) et le cutis laxa congénital lié à l’X (MIM.304150).