« Pathologie moléculaire/Pathologie métabolique » : différence entre les versions

La plupart des lipides apportés par la nourriture sont des triglycérides, du cholestérol et des phospholipides. Les lipides sont de haute teneur énergétiques (1 g de lipide apporte 9 kcal soit 38 kJ). Ils constituent ainsi une forme privilégiée de mise en réserve d'énergie chez les animaux (où les lipides sont stockés dans les tissus adipeux) et chez les plantes (huiles végétales). Un apport minimum en lipides alimentaires favorise l’absorption de vitamines lipidiques comme la vitamine A, la vitamine D, la vitamine E et la vitamine K et les caroténoïdes. Les apports élevés en lipides favorisefavorisent la survenusurvenue d’obésité, de diabète et d’athérosclérose.

Les acides gras sont les biomolécules lipidiques les plus importantes dans le corps humain. Ce sont des acides carboxyliques aliphatiques constitués par une chaîne linéaire non branchante (« aliphatique ») de carbone connectésconnecté par des liaisons simples uniquement (acides gras saturés) ou par un ensemble de liaisons simples et de liaisons doubles (acides gras insaturés). Cette chaîne mesure habituellement 12 à 24 carbones de long. La chaîne carbonée aliphatique des acides gras est caractérisée par une répétition de groupements méthylène -CH2CH^2- formant une chaîne carbonée généralement constituée d'un nombre pair d'atomes de carbone. Cette chaîne carbonée confère aux acides gras leur caractère hydrophobe.

Les acides gras sont formés par une voie de biosynthèse et dégradés par une voie de catabolisme appelée voie de betabêta-oxydation des acides gras. Les enzymes de la voie de betabêta-oxydation des acides gras peuvent être inactivés par des mutations et donner lieu à des maladies métaboliques génétiques.

Les acides gras permettent un stockage énergétique extrêmement efficace, stockant plus d’énergie que les hydrates de carbone à poids constantsconstant. En effet, les acides gras sont réduits de façon plus efficacesefficace que les hydrates de carbone et fournissent plus d’énergie pendant leur oxydation. Les animaux privilégient ce mode de stockage énergétique et seuleseules de petites réserves sont constituées sous la forme d’hydrates de carbone de grande taille, comme le glycogène du foie et des muscles squelettiques.

La plupart des acides gras saturés de l’alimentation sont incorporés directement dans le tissu adipeux. L’absence de double liaison permet des rendements énergétiques supérieurs par atome de carbone présent comparé à l’oxydation des acides gras insaturés. Les acides gras aux chaînes les plus longues sont incorporés dans les membranes cellulaires avec les phospholipides, quelquelle que soit leur saturation. Comme il existe un équilibre entre les acides gras alimentaires et les acides gras membranaires, la composition des apports en acides gras conditionnentconditionne la composition lipidique des membranes. Les apports alimentaires peuvent ainsi agir sur les fonctions cellulaires par le biais des propriétés membranaires.

Lorsque les niveaux de glucose sont bas pendant une période prolongée entre les repas, le glucagon sécrété par le pancréas stimule l’activité de la lipase adipocytaire et permet de produire des acides gras à partir des triglycérides. L’adrénaline stimule également les lipases adipocytaires dans des situations de fortes stimulations. Les acides gras ainsi libérés dans le sang par les adipocytes gagnent des tissus comme le muscle où ils vont être oxydés pour fournir de l’énergie par le biais de la bétabêta-oxydation mitochondriale, qui libère l’énergie potentielle chimique stockée dans les longues chaînes carbonéscarbonées des acides gras. Comme cette réaction a lieu dans la matrice mitochondriale, les acides gras à longue chaîne doivent au préalable être transportés activement dans le cytoplasme par la carnitine palmitoyl transférase.

La betabêta-oxydation des acides gras est une importante source d’énergie pour la production d’ATP dans la mitochondrie par l’entrée d’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs). Les acides gras sont oxydés dans la matrice mitochondriale mais ils proviennent du cytosol. Les acides gras sont activés dans le cytosol par une estérification par le coenzyme-A (CoA) pour former un RCO-CoA dans lequel R est l’acide gras.

La bétabêta-oxydation se déroule en cycles successifs, dont chacun comporte quatre étapes (Figure 10). Chaque cycle raccourcit la chaîne d’acide gras de deux carbones. L’énergie est relâchérelâchée sous forme de deux molécules transporteuses d’énergie NADH et FADH2. AÀ la fin de chaque cycle de quatre réactions, une molécule d’acetyl-CoA à deux carbones est relâchérelâchée de l’extrémité de l’acide gras. Celui-ci subit alors un autre cycle de betabêta-oxydation, jusqu’à ce qu’il soit entièrement converti en acetyl-CoA. Les acides gras ayant un nombre impair de carbonecarbones dans leur chaîne acyl produisent en fin de betabêta-oxydation du propionyl-CoA à trois carbones, qui ne peut rentrer dans un dernier cycle de betabêta-oxydation. Il est converti en succinyl-CoA qui rentreentre ensuite dans le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs).

L’acétyl-CoA produit par la betabêta-oxydation entre le cycle de Krebs, dans lequel il est oxydé en C02CO₂, produisant à nouveau les transporteurs d’énergie NADH et FADH2. Ces molécules produites dans le cycle de Krebs ou dans les cycles de betabêta-oxydation, transfèrent leur énergie chimique potentielle à la chaîne de transport des électrons, ouoù ils conditionnent la création d’un gradient de proton à l’origine de la production d’ATP mitochondrial.

- Les anomalies de la betabêta-oxydation des acides gras<br>

Les mutations inactivatrices des enzymes de la betabêta-oxydation des acides gras sont à l’origine d’accumulation de triglycérides et d’acides gras dans le cytoplasme de plusieurs cellules de haute importante fonctionnelle comme les rhabdomyocytes (cellules musculaires striées), les cardiomyocytes (cellules musculaires cardiaques) et les hépatocytes.

Cette accumulation entraîne des anomalies fonctionnelles potentiellement mortelles, en particulier des troubles du rythme cardiaque et des morts subites. En particulier, les déficits en acétyl-CoA déshydrogénase, qui catalyse la première étape de la betabêta-oxydation peuvent entraîner des morts subites chez l’enfant par trouble du rythme cardiaque. Les différentes acétyl-CoA déshydrogénase agissent en fonction de la taille de la chaine aliphatique de l’acide gras cible.

La betabêta-oxydation mitochondriale des acides gras longue chaîne est une importante source d’énergie pour les cardiomyocytes, les cellules musculaires cardiaques, ainsi que pour le muscle squelettique pendant l’effort prolongé aérobie et pour la cétogenèse hépatique pendant le jeune prolongée.

Si les acides gras à chaîne moyenne (C8 et C10) diffusediffusent librement dans la mitochondrie pour y être oxydés, les acides gras à longue chaîne doivent être transportés. Ce transport est assuré par le système de la carnitine palmitoyltransférase (CPTI et CPTII). Le CPTI échange une carnitine pour le Coenzyme A (CoA) attaché à l’acide gras longue chaîne pour former un conjugué acide gras-carnitine (RCO-carnitine). Ce conjugué est transporté dans la matrice mitochondriale par un transporteur protéique dans la membrane interne mitochondriale.

Une fois que le conjugué acide gras-carnitine se trouve dans la matrice mitochondriale, le CPTII échange le CoA pour une carnitine pour produire pour produire à nouveau un conjugué acide gras-CoA, prêt à entrer dans le cycle de betabêta-oxydation des acides gras dans la matrice et produire de l’énergie. La carnitine libre est transportétransportée à l’extérieur de la mitochondrie pour renouveler le stock cytoplasmique de carnitine et permettre au transfert des acides gras longue chaîne de continuer (cycle de la carnitine) (Figure 11).

Les acides gras doivent être activés avant leur liaison à la carnitine pour former l’acétyl-carnitine. Les acides gras libres du cytosol sont liés par une liaison thioester au coenzyme A (CoA). Cette réaction est catalysée par l’enzyme acétyl-CoA synthétase et complétée par la pyrophosphatase inorganique. Le goupementgroupement acétyl sur le CoA peut maintenant être transféré sur la carnitine et le conjugué acétyl-carnitine transporté jusqu’à la matrice mitochondriale.

**début neonatalnéonatal (MIM.608836)

Les phosphoglycérides, ou phosphoacylglycérols, ou glycérophospholipides, sont les lipides les plus abondants dans les HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Membrane_%28biologie%29" \o "Membrane (biologie)" |membranes biologiques]], car ils s'organisent spontanément en double couche. Leur structure de base est formée d'un ester de diacylglycérol et de HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Phosphate" \o "Phosphate" phosphate|phosphate]]. Dans la plupart des cas, le phosphate est également lié à un composé polaire hydroxylé (ex. la HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Choline" \o "Choline" choline|choline]], la HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/S%C3%A9rine" \o "Sérine" sérine|sérine]], l'éthanolamine). Ils rentrententrent également dans la composition de la fraction lipidique du surfactant pulmonaire.

Ils partagent des caractéristiques structurales : un axe de base sphingoidesphingoïde synthétisé de novo à partir de la sérine et une longue chaîne d’acide gras acétyl-CoA, converti ensuite en ceramidescéramides, phosphosphingolipides, glycosphingolipides et autres (Figure 12). Ils sont dérivés d’un amino-alcool aliphatique, la sphingosine. L’axe de la sphingosine est liéelié par une liaison-O à un groupe de tête de type éthanolamine, sérine ou choline. Cette axe est lié par une liaison amine à un groupement acetylacétyl, comme un acide gras (Figure 12). La principale molécule à base sphingoidesphingoïde est la sphingosine.

Il y a trois types principaux de sphingolipides : les céramides, les phosphosphingolipides (comportant les sphingomyélines) et les glycosphingolipides (comportant les cérebrosidescérébrosides et les gangliosides), qui diffèrent par un substituant sur le groupement de tête.

Les céramides sont les sphingolipides les plus simples. Ils sont constitués d’un acide gras lié à une sphingosine par une liaison amide. Les acides gras sont typiquement saturés ou mono-insaturés avec un chaîne de 14 à 26 atomes de carbone. Un exemple de céramide est la sphingomyéline, impliquée dans la HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Nerf" \o "Nerf"| transmission nerveuse]] chez les mammifères.

Les glycosphingolipides sont une famille hétérogène de molécules composéecomposées d’un ou plusplusieurs résidus sucrés liéliés par une liaison glycosidique à une base sphingoïde. Ils comportent en particulier les cérebrosides et les gangliosides. Les glycosphingolipides dérivent également des céramides : ils portent un ou plusieurs résidus par une liaison beta-glycosidique en position 1-hydroxyl. Ils se divisent en cérebrosides, qui ont un glucose (glucocérebroside) ou un galactose (galactocérebroside) en position 1-hydroxy, et en gangliosides, qui portent au moins trois résidus glycosidiques, dont l’un des trois doit être de l’acide sialique.

Les sphingolipides sont synthétisés dans le reticulumréticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi. Ils sont particulièrement présents dans la membrane plasmique (20 à 35% des lipides membranaires) et dans les endosomes, où ils assurent différentes fonctions. Leur transport intracellulaire se déroule dans des vésicules ou libres sous forme de monomères cytosoliques. Ils sont par contre pratiquement absents des mitochondries et du reticulumréticulum endoplasmique.

Des métabolites sphingolipides relativement simples, comme le céramide ou la sphingosine-1-phosphate sont des médiateurs importants dans des cascades de signalisation impliquésimpliquées dans l’apoptose, la prolifération cellulaire et la réponse au stress.

Les cellules eucaryotes comportent de nombreuses membranes internes de compositions inverses dont les sphingolipides forment une petite part mais fonctionnellement importante. La composition différente des ces différentes membranes cellulaires est assurée par des tris moléculaires. Les sphingolipides pourraient organiser ce processus en formant des domaines particuliers à l’intérieur de la bicouche lipidique. Ces domaines dont l’épaisseur est augmentéaugmentée sont appelés « radeaux lipidiques » (lipid rafts). Les lipides dérivés de la céramide s’autoagrègent dans les membranes cellulaires et forment des phases séparésséparées moins fluides que les volumineux phospholipides. Ces microdomaines membranaires sphingolipidiques appelés « radeauradeaux lipidiquelipidiques » (lipid rafts) jouent un rôle clé dans le tri des protéines membranaires le long des voies cellulaires du transport membranaire. Avec le cholestérol et les sphingolipides, en particulier la sphingomyéline et les gangliosides, constituent des constituants essentiels des radeaux lipidiques de la membrane plasmique.

Les anomalies du métabolisme des sphingolipides et de la céramide sont principalement des maladies de surcharge causées par l’inactivation par mutation des gènes codantcodants pour les enzymes de dégradation des sphingolipides (sphingolipidoses), dont l’archétype est la maladie de Gaucher. Elles constituent la plus grande partie des maladies de surcharge lipidique. Le siège de la surcharge métabolique est lysosomal; les sphingolipidoses rentrententrent donc dans le cadre des maladies de surcharge lysosomales (voir la partie « Maladies lysosomales).

La maladie de Fabry est un déficit en céramide trihexosidase (ou alpha-galactosidase A), qui sépare trois hexose du noyau céramide dans la molécule du HYPERLINK "http[[w://en.wikipedia.org/wiki/Glycolipid" \o "Glycolipid" glycolipide|glycolipide]] céramide trihexoside (ou globotriaosylcéramide). Ce dernier s’accumule alors dans une série de cellules-cibles dont il perturbe la fonction, en particulier dans le rein (glomérulopathie), le cœur (insuffisance cardiaque), la cornée (dystrophie cornéenne) et les cellules endothéliales vasculaires (angiokératomes).

Les anomalies de leurs enzymes de dégradation des gangliosides sont à l’origine des gangliosidoses de type GM1 (déficit en beta-galactosidase) ou GM2 (déficits en hexaminidase : maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff. La gangliosidose GM1 sontest dusdue à un déficit en beta-galactosidase qui sépare un hexose galactose du noyau céramide. Les HYPERLINK "[http://en.wikipedia.org/wiki/GM2_gangliosidoses" \o "GM2 gangliosidoses" gangliosidoses GM2]  (maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff) sont des déficit en hexosaminidase A ou B qui sépare également un hexose du noyau céramide. Ce déficit enzymatique entraîne une surcharge lysosomale en ganglioside dans les macrophages et les neurones.

L’isoprène est un composé organique répandu à l’origine d’un grand nombre de biomolécules dans les végétaux (en particulerparticulier, le caoutchouc) et les animaux. Les dérivés de l’isoprène, ou prénols, sont synthétisés à partir de précurseurs à 5 atomes de carbonescarbone, l'isopentènyl-diphosphate et le diméthylallyl-diphosphate, issus de la voie de l' HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Acide_m%C3%A9valonique" \o "Acideacide mévalonique" |acide mévalonique]].

Ces principaux dérivés sont les terpènes, les terpénoïdes (ou isoprénoïdes), le coenzyme Q, le retinolrétinol (ou vitamine A), le tocophérol (vitamine E) et le squalène. Du squalène dérive le cholesterolcholestérol et les hormones stéroidesstéroïdes.

Tous les dérivés de l’isoprène sont synthétisés à partir de la voie métabolique de l’HMG-CoA reductaseréductase ou voie de l’acide mévalonique.

Les stérols comportent plusieurs classes importantes en pathologie humaine : le cholestérol, les hormones stéroïdes (oestrogènesœstrogènes, androgènes, glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes) et les acides biliaires.

La biosynthèse du cholestérol s’effectue selon une voie métabolique très importante : la voie de l’acide mévalonique ou voie de l’HMG-CoA reductaseréductase ou voie des isoprénoïdes. En effet, en plus de former le cholestérol et les hormones stéroïdes, cette voie comporte des métabolites intermédiaires comme le dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) et l’isopentenyll’isopentényl pyrophosphate (IPP), qui servent de base à la biosynthèse de terpénoïdes, à des modifications post-traductionnelles des protéines (farnésylation, prénylation), à la maintenance des membranes cellulaires, à l’hormonogenèse, à l’ancrage protéique et à la N-glycosylation.

La voie de l’acide mévalonique comporte plusieurs étapes (Figure 13). La première étape est la fusion d’une molécule d’acétyl-CoA et d’une molécule acétoacétyl-CoA pour former du 3-hydroxy-3méthylglutaryl CoA (HMG-CoA). L’HMG-CoA est réduit en acide mévalonique (mévalonate) par le NADPH sous l’action de l’HMG-CoA reductaseréductase. Cette réaction a lieu dans le cytosol et est l’étape limitante de la biosynthèse du cholestérol. Elle est la cible des statines hypocholestérolémiantes.

Le mévalonate est ensuite transformé en 5-phosphomevalonate, puis 5-pyrophosphomevalonate, puis en 3-isopentenyl pyrophosphate (IPP). Le 3-isopentenyl pyrophosphate (IPP) est ensuite isomérisé en dimethylallyl pyrophosphate (DMPP). IPP et DMPP sont ensuite transformétransformés en géranyl-pyrophosphate (GPP) et farnesyl-pyrophosphate (FPP).

La maladie de Wolman est due à un déficit en lipase acide (ou ester cholesteryl hydrolase acide). Elle constitue une maladie de surcharge en lipides neutres et en esters de cholestérol touchant les surrénales, le foie, la rate. La lipase acide joue un rôle essentiel dans l'hydrolyse lysosomale du cholestérol estérifié et des triglycérides d'origine lipoprotéinique. Dans la maladie de Wolman, ces deux lipides s’accumulent massivement dans le cytoplasme des macrophages contenucontenus dans la plupart des tissus, en particulier la moelle osseuse, la surrénale (calcifications), le foie.

====Les anomalies du métabolisme des hormones stéroidesstéroïdes====

Les hormones stéroïdes sont des hormones lipidiques dérivésdérivées du cholestérol et porteuses d’un noyau stérol. Leur voie de formation à partir du cholestérol est appelée stéroïdogenèse (Figure 14). Elle repose sur un ensemble d’enzymes qui peuvent être inactivées par mutation génique, formant un bloc enzymatique. Ces inactivations sont à l’origine de troubles hormonaux à l’origine d’une hyperplasie congénitale des glandes surrénales, d’anomalies du métabolisme du sel (chlorure de sodium) et d’anomalies de la différenciation sexuelle.

Le déficit en 21-hydroxylase (MIM.201910) est le bloc enzymatique le plus fréquent de la stéroïdogenèse. Il est dû à une mutation du gène CYP21 en 6p21.3, près des gènes codantcodants pour le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Il entraîne en plus de l’hyperplasie congénitale des surrénales, une virilisation chez les filles avec pseudo-hermaphrodisme féminin et une perte de sel. Le gène CYP21 code pour l’enzyme P450c21, cytochrome monooxygenasemonooxygénase de la famille des cytochromes P450. Elle est située dans le reticulumréticulum endoplasmique des cellules de la cortico-surrénale. Elle catalyse l’hydroxylation en position 21 de la progestérone en désoxycorticostérone dans la voie de formation de l’aldostérone et de la 17-hydroxyprogestérone en 11-déoxycortisol dans la voie de formation du cortisol. La baisse de la synthèse du cortisol augmente la sécrétion de l’ACTH hypophysaire qui provoque une hyperplasie des surrénales. L’ACTH stimule également la captation de cholestérol et la synthèse de prégnénolone. Les précurseurs stéroïdes en amont du blocage (progestérone, 17-hydroxyprégnénolone, 17-hydroxyprogestérone) s’accumulent dans le cortex surrénalien et le plasma sanguin.

Comme la 21-hydroxylase n’intervient pas dans la synthèse des androgènes, une grande partie de la 17-hydroxypregnenolone est convertie en déhydroépiandrostérone (DHEA), androstènédione et testostérone dès le troisième mois de la vie fœtale. CetteCet excès androgénique d’un pseudo-hermaphrodisme féminin chez le fœtus et d’une virilisation pour les formes plus atténuées. La baisse de la production d’aldostérone est compensée chez le fœtus par la perfusion placentaire à partie du sang maternel, mais peut entraîner chez le jeune nourrisson une importante fuite sodée.

Le déficit en 11beta-hydroxylase (MIM.202010) est une cause plus rare d’hyperplasie congénitale des surrénales, cliniquement proche du déficit en 21-hydroxylase. Cette enzyme intervient dans la phase finale de biosynthèse de l’aldostérone et du cortisol. Le déficit en aldostérone peut entraîner à la fois une fuite sodée et une hypertension artérielle. Comme dans le cas précédent, l’hyperproduction d’androgènes provoque une ambiguitéambiguïté sexuelle chez les filles (pseudo-hermaphrodisme féminin) ou une virilisation dans les formes atténuées.

Le déficit en 17alpha-hydroxylase (MIM.202110) représente 5% des hyperplasies congénitales des surrénales pour une incidence de 1 pour 50 000 naissances. Elle est due à une mutation du gène CYP17A1, une autre cytochrome P450 monooxygenasemonooxygénase. Cette inactivation entraîne une baisse conjointe de la biosynthèse du cortisol et des stéroïdes sexuels et une augmentation de la production des minéralocorticoïdes. Les manifestations les plus cliniques en sont un hypocorticisme modéré, une ambiguitéambiguïté sexuelle chez les fœtus masculin, une insuffisance ovarienne à la puberté chez les filles, et une hypertension.

Le déficit en 3beta-hydroxysteroïde déshydrogénase (MIM.201810) est la cause la plus rare d’hyperplasie congénitale des surrénales. Il entraîne un déficit des trois voies de biosynthèse de la stéroïdogenèse. Il est à l’origine d’une insuffisance surrénalienne avec perte sodée (aldostérone) et d’une d’ambiguitéambiguïté sexuelle ou d’une aménorrhée primaire.

Les acides biliaires sont des acides stéroïdes, produits par le foie par la bile, secrétéesecrétés dans les canaux biliaires et stockéestockés dans la vésicule biliaire. Ils sont synthétisés dans les hépatocytes du foie par l’oxydation du cholestérol par des enzymes cytochromes P450 monooxygénases. Les deux acides biliaires principaux sont l’acide cholique et l’acide chénodésoxycholique.

La principale fonction des acides biliaires est de favoriser l’absorption intestinale des lipides en formant des micelles. Ils font l’objet d’un cycle appelée cycle entérohépatique par lequel ils sont produits dans le foie, secrétés dans la bile qui s’écoule dans les canaux bilairesbiliaires puis dans le tube digestif, réabsorbés par les entérocytes, véhiculés dans le foie par la circulation porte, puis enfin sécrétés à nouveau dans la bile.

Les anomalies de la biosynthèse des acides biliaires (CBAS, Congenital biliary acid synthesis defects) (Tableau) sont dusdues à des mutations inactivatrices des gènes codant pour les enzymes modifiant le noyau stérol des acides biliaires, modifiant leur chaîne latérale ou les conjuguant avec la glycine et la taurine. Les maladies peroxysomales entrainent également une anomalie de la synthèse des acides biliaires car ils contiennent plusieurs enzymes y participant. D’autres anomalies enzymatiques peuvent entrainer un défaut de conjugaison des acides biliaires natifs à la glycine et la taurine.

**déficit en cholesterolcholestérol 7α-hydroxylase (CYP7B1) (CBAS3 - MIM.603711)

**déficit en oxysteroloxystérol 7α-hydroxylase

Les anomalies du transport des acides biliaires dans l’hépatocyte et de leur sécrétion la bile constituent les cholestasecholestases familialefamiliales progressiveprogressives intrahépatiqueintrahépatiques (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFICs) qui sont des anomalies des canaux (canalopathies) et seront vues dans ce chapitre spécifique.