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La leucinose ou maladie dedes urines sirop d’érable (oxoacidurie à chaînes branchées)<br>

La leucinose ou maladie des urines sirop d'érable (ou oxacidurie à chaînes branchées ou cétoacidurie à chaîne branchée), anciennement appelée « leucinose », est un déficit des alpha cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés (ou à chaînes branchées) (leucine, isoleucine et valine) (Figure 7). Elle peut aussi être considérée comme une acidémie organique. Elle est due à la mutation d’au moins quatre genesgènes: BCKDHA (MIM.608348), BCKDHB (MIM.248611), DBT (MIM.248610), and DLD (MIM.238331). Ces gènes codent pour les sous-unités catalytiques du complexe enzymatique des alpha-cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés.

Les taux sanguins des acides aminés ramifiés non métabolisés s’élèvent. La diffusion des acides aminés ramifiés en excès dans les tissus cérébraux entrainent des troubles cérébraux divers avec troubles moteurs, troubles du tonus et convulsions. Leur passage dans l'urine et lui conférant aussi une odeur typique de sirop d'érable après quelques jours de vie.

Comme leur nom l’indique, les acides aminés sont de petits acides organiques azotées (-NH3NH₃) dont le métabolisme produit de l’azote sous la forme d’ammoniac (NH3NH₃) et d’ion ammonium (NH4NH₄<sup>+</supb>) qu’il faut éliminer, car ils sont toxiques pour la cellule.

L’élimination des déchets azotés se fait par le cycle de l’urée (ou cycle de l'ornithine), un cycle de réactions biochimiques se déroulant dans le foie et produisant de l'urée (uréogenèse) à partir de l'ammoniac (NH3NH₃). L'urée est ensuite éliminée dans les urines.

L’uréogenèse est une voie métabolique des hépatocytes synthétisant l’urée à partir de la glutamine du plasma et des ions bicarbonate. Il s’agit d’un ensemble desde réactions enzymatiques catalysées par les enzymes qui fixent l'azote sous forme d'urée. L’uréogenèse est exclusivement hépatique car les hépatocytes sont les seules cellules à exprimer le gène de l'ornithine-carbamyl transférase, enzyme clé de l'uréogénèse. Ce cycle se déroule dans le cytosol et les mitochondries des hépatocytes périportaux du foie.

Comme pour les autres enzymatiques, les gènes codantcodants pour les différents enzymes catalysant ces réactions peuvent être inactivés par mutations. Les déficits des enzymes du cycle de l'urée, se déclarent généralement après la naissance et ont un pronostic sévère (> 50% de mortalité). Ils intéressent en général une des quatre premières enzymes du cycle. Ils entraînent une hyperammoniémie primaire à l’origine d’une encéphalopathie et d’importants troubles fonctionnels neurologiques aigus (coma) ou chroniquechroniques (retard mental).

Plusieurs dizaines de maladies métaboliques s’associent ainsi à une hyperammoniémie. Il peut s’agir, par exemple, d’acidémies organiques comme l’acidémie propionique ou l’acidémie méthylmalonique, ou du syndrome d’hyperinsulinisme-hyperammoniémie (HHF6; MIM.606762). Le syndrome d’hyperinsulinisme-hyperammoniémie (HHF6; MIM.606762) est une anomalie du métabolisme d’un acide aminé causécausée par des mutations inactivatrices du génegène GLUD1 (MIM.138130) codant pour la glutamate déshydrogénase (GDH).

L’uréogenèse se déroule spécifiquement dans les hépatocytes périportaux du foie. Les insuffisances hépatiques, aiguesaiguës ou chroniques, sont à l’origine d’une baisse de la production hépatique d’urée et d’une augmentation de l’ammoniémie plasmatique.

L’insuffisance hépatique aigueaiguë ou chronique provoque ainsi l’apparition d’une hyperammoniémie secondaire. Elle participe à la constitution de l’encéphalopathie hépatique et du coma hépatique, observée dans les grandes destructions hépatiques ou les cirrhoses terminales. Cette hyperammoniémie peut être majorée par les shunts porto-cave qui divertitdivertissent des molécules d’ammoniac vers la circulation systémique.

== Anomalies du métabolisme des nucléoidesnucléoïdes et des acides nucléiques ==

Les purines et les pyrimidines sont de petites bases de grande importance puisqu’elles rentrententrent dans la composition des nucléotides qui, entre autres, constituent l’ADN et les ARN. Leur métabolisme repose sur plusieurs voies métaboliques, dont les enzymes sont susceptibles d’être inactivées par mutations.

Les folates sont un groupe de petites molécules qui jouejouent un rôle clé dans la synthèse de purines et des pyrimidines. Le principal d’entre eux est l’acide folique (vitamine B9). Les folates jouent également un rôle important dans la méthylation de différents composés et la synthèse des certains acides aminés comme la méthionine, l’histidine et la sérine.

Les folates peuvent être synthétiséessynthétisés à partir de molécules comme l’acide panthoténiquepantothénique et l’acide paraaminobenzoïque mais leur source principale est alimentaire (légumes verts, abats animaux comme le foie ou les reins). Ces apports alimentaires restent cependant faibles dans de nombreux régimes, en particulier pauvres en légumes. Des carences en folates peuvent survenir facilement dans certaines situations, en particulier la grossesse et conditionner la survenue d’anémies mégaloblastiques chez la mère et d’anomalies du tube neural chez le foetusfœtus.

Les folates exercent leur action de coenzymes sous forme réduite : les tétrahydrofolates (THF). Pour cela, ils sont hydrogénés en dihydrofolates (DHF) puis tétrahydrofolates. Les tétrahydofolates reçoivent ensuite un groupement méthylène à partir d’un donneur de carbone (sérine, glycine, formaldéhyde) pour former le 5-10 méthylène tétrahydrofolate. Le 5-10 méthylène tétrahydrofolate peut ensuite rentrerentrer dans 3 voies métaboliques (Figure 9):

Participer à la biosynthèse purines et des pyrimidines, et ainsi des nucléotides<br>

Le méthotrexate (améthoptérine) et l’aminoptérine sont des inhibiteurs du métabolisme des folates (antifolique). Le méthotrexate (améthoptérine) est largement utilisé en traitement anti-cancéreux et comme immunosuppresseur. Le méthotrexate inhibe par compétition la HYPERLINK "http[[w://en.wikipedia.org/wiki/Dihydrofolate_reductase" \o "Dihydrofolatedihydrofolate reductase" |dihydrofolate reductase]] (DHFR) qui permet la synthèse de la tétrahydrofolate. L’absence de tétradyfrolate active empêche la synthèse de novo du nucléotide thymidine, indispensable à la synthèse de l’ADN. De même, la synthèse de toutes les bases puriques va être inhibée, ainsi que globalement la synthèse de l’ADN et des ARN.

La vitamine B12 est un cofacteur essentiel de la réduction par 5-10 Méthylène tétrahydrofolate reductase en 5-méthyl-tétrahydrofolate au cours du cycle de la tétrahydrofolate (THF), couplé au cycle méthionine-homocystéine. (Figure)

Pour son absorption, la vitamine B12 d’origine alimentaire (cobalamine) est couplée dans l’estomac au facteur intrinsèque (FI), secrétéesecrété par les cellules pariétales du fundus et du cardia de l’estomac. Il protège cette molécule contre l’acidité gastrique et reste lié à elle jusque dans l’iléon où il est absorbé par les entérocytes iléaux par des récepteurs spécifiques (cubuline et AMN).

Le déficit en vitamine B12 est rarement carentiel. Il est le plus souvent due dû à une maladie auto-immune gastrique, appelée anémie de Biermer. Elle est due à la production d’auto-anticorps dirigés contre l’épithélium de la muqueuse du fundus gastrique, ou même contre le facteur intrinsèque lui-même. Ces auto-anticorps sont à l’origine d’une gastrite atrophique avec importante atrophie de la muqueuse et de ses glandes.

Une autre cause de déficit génétique en vitamine B12 est la maladie d’Imerslund-Grasbeck (anémie mégaloblastique de type 1) (MIM.261100) due à une mutation inactivatrice des récepteurs iléaux de vitamine B12 situé à la surface apicale des entérocytes. Il peut s’agir de mutations inactivatrices du gène codant pour la cubuline (CUBN) (MIM. HYPERLINK "[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=602997" 602997]) ou du gène AMN (MIM. HYPERLINK "[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=605799" 605799]).

La xanthine oxydase oxyde les oxypurines, comme la xanthine et l’hypoxanthine en acide urique (C5H4N4O3C₅H₄N₄O₃), produit final de la dégradation des purines. Les sels de l’acide urique sont les urates (urate de sodium, urate d’ammonium, etc.) et ont une meilleure solubilité à pH alcalin ou neutre que l’acide urique.

L’homme produit d’importantes quantités d’acide urique dans le cadre du catabolisme des purines, en particulier de la guanine, elles-mêmes issues de la dégradation de l’ADN. Cette production est donc accrue par un régime alimentaire, riche en viandes. L’acide urique est présent en faible quantité dans le sang (uricémie) des mammifères (20 à 70 mg/l chez l’être humain). Son élévation entraîne une hyperuricémie.

Le syndrome de Lesh-Nyhan est une maladie métabolique constitutionnelle liée à l’X, particulièrement grave cliniquement, due à un déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT). Il crée une hyperproduction d’acide urique avec hyperuricémie et goutte (arthrite, lithiase réanlerénale), mais surtout des anomalies neuropsychologiques très sévères (troubles du tonus, automutilations).

Les hydrates de carbone (ou saccharides ou glucides) constituent un des quatre groupes principaux de biomolécules. Chez les animaux, ils jouent principalement un rôle dans le métabolisme énergétique. Cependant, certains sucres, comme le ribose et le désoxyribose, jouent un rôle structurel en rentrantentrant dans la composition des nucléotides qui forment l’ADN.

Comme beaucoup de grandes biomolécules, les glucides sont formés à partir de la répétition d’une unité de base, appelée « monosaccharide ». Il s’agit du glucose, du galactose ou du fructose. Les monosaccharides peuvent se groupegrouper par deux pour former les disaccharides (saccharose, lactose), par deux à dix pour former les oligosaccharides, et les polysaccharides au delà.

Le glucose pénètre les cellules par le biais d’une famille de transporteurtransporteurs membranaires appelées GLUTs (pour glucose transporters) ou SLCA2s (pour Solute Carrier A2). En effet, du fait de sa structure polaire, le D-glucose doit être porté par une protéine pour passer les membranemembranes biologiques. Au nombre d’une quinzaine diviséedivisés en 3 classes, les GLUTs sont exprimés selon le type cellulaire.

En pathologie humaine, le déficit en GLUT1 provoque des crises convulsives, une microcéphalie et un retard mental. Par ailleurs, des anticorps anti-GLUT1 sont utilisés pour marquésmarquer spécifiquement certaines tumeurs comme les hémangiomes infantiles.

La régulation de la glycémie est réalisée par une hormone peptidique, l’insuline, qui favorise l’entrée du glucose dans la cellule et déclenche une série de réactionréactions anaboliqueanaboliques (anabolisme) comme la synthèse des acides gras.

La sécrétion de l’insuline par les cellules betabêta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine est régulée par la pénétration du glucose dans ces cellules. Elle entraîne une augmentation de l’ATP intracellulaire qui active un canal potassique octamérique (KATP) associant quatre sous-unités protéiques régulatrices SUR1 (ABCC8) et quatre sous-unités canalaires Kir6.2 (KCNJ11). Cette activation entraîne une entrée massive de potassium dans la cellule, une dépolarisation membranaire, une augmentation du calcium intracellulaire. Ce dernier événement provoque une contraction des microtubules et une fusion des granules de sécrétion avec la membrane cellulaire et le largage de l’insuline dans l’espace intercellulaire, par lequel elle gagne les espaces intravasculaires des capillaires pancréatiques.

Les anomalies du canal potassique lié à l’ATP ABCC8 et KCNJ11 provoquent des anomalies en miroir en functionfonction du caractère activateur ou inactivateur des mutations. Les mutations activatrices du canal provoquent un baisse de l’insulinosécrétion, une augmentation de la glycémie et un diabète de type 2. AÀ l’inverse, Les mutations inactivatrices provoquent une hypersecrétion d’insuline à l’origine d’hypoglycémies graves du nouveau-né et du jeune nourrisson. (Voir chapitre « canalopathie »)

Le diabète sucré doit son nom à la polyurie osmotique entraînée par la fuite de glucose dans les urines due à une hyperglycémie. Cette hyperglycémie peut être due à une carence en insuline (Diabète insulinodépendant) ou non (Diabète non- insulinodépendant).

Le diabète de type 1 (ou diabète juvénile) est une maladie auto-immune détruisant les ilôtsîlots de Langerhans. La disparition des îlots entraînententraîne une baisse de l’insulinosécrétion, une augmentation de la glycémie et les différents effets métaboliques de la carence en insuline.

Diabète non- insulinodépendant

Le diabète de type 2 (ou diabète gras) est une maladie complexe et multigénique, également liéliée aux bouleversements des modes de vie et des habitudes alimentaires. Il associe des anomalies biochimiques au niveau transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel.

L’augmentation du risque de diabète associée à l’obésité pourrait être due à l’augmentation des taux de lipides dans les cellules du foie et du muscle squelettique. Le muscle squelettique est un site privilégié de consommation cellulaire du glucose, ce qui lui donne une place centrale dans la résistance à l’insuline. La résistance à l’insuline observée dans cette maladie semble due en partie aux taux élevées de lipides intracellulaires observéesobservés dans des cellules telles que les rhabdomyocytes du muscle squelettique. Ces taux élevés interfèrent avec le métabolisme énergétique, perturbent l’oxydation du glucose et la réponse à l’insuline.

L’inactivation des ces enzymes est respectivement à l’origine des trois types de galactosémie : type 1 (galactosémie classique, MIM.230400), 2 (déficit en galactokinase MIM.230200) andet 3 (déficit en galactose épimérase MIM.230350). Cette maladie est à l’origine de troubles hépatiques et digestifs, d’anomalies neurologiques et d’insuffisance ovarienne chez les filles. Le traitement repose sur un diagnostic précoce et l’élimination du lactose et du galactose de l’alimentation.

Le fructose (ou lévulose) est un monosaccharidesmonosaccharide que l'on trouve en abondance dans les HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Fruit" \o "Fruit" fruitsfruit|fruit]]s et le HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Miel" \o "Miel" miel|miel]]. C'est un HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Hexose" \o "Hexose" hexose|hexose]] (sucre à 6 carbones), ayant la même formule brute que le HYPERLINK "http[[w://fr.wikipedia.org/wiki/Glucose" \o "Glucose" glucose|glucose]] : C6H12O6C₆H₁₂O₆.

Les enfants porteurs d’une mutation d’ALDOB développent un dégout des fruits et des aliments contenant du fructose. En effet, les apports en fructose entrainent chez eux nausées, vomissements, douleurs abdominales et des hypoglycémies sévères. AÀ plus long terme, l’accumulation toxique de fructose-1-phosphate entraine des lésions sévères du foie (stéatose, insuffisance hépatique, cirrhose) et des reins (tubulopathie).

Les polysaccharides sont de grands polymères saccharidiques qui ont une rôle très important chez les végétaux chez lesquels ils constituent la principale forme de stockage d’énergie (amidon) et de structure (cellulose). Chez les invertébrés, ils jouent également un rôle structurel très important (chitine). Chez les mammifères, le seul polysaccharide ayant un rôle important est le glycogène qui joue un rôle de tampon énergétique important au cours de la journée. SynthétiséeSynthétisé dans le foie et les muscles striés, il permet le stockage d’environ 500 à 600 calories. Il est formé par la voie métabolique de la glycogenèse et dégradéedégradé par la glycogénolyse.

Les glycogénoses forment un groupe de maladies causéscausées par un déficit enzymatique dans la voie de la glycogénolyse. Une dizaine de maladies ont été décrites et numérotées de GSD1 à GSD11 (Glycogen Storage Disease).

Les mucopolysaccharides ou glycosaminoglycanes (GAGs) sont de longlongs polysaccharides non branchantbranchants constitués de la répétition d’unités disaccharidiques. Ils sont appelés glycosaminoglycanes car un des deux sucres du disaccharide répété est toujourtoujours un aminosaccharide (N-acétyglucosamine ou N-acétylgalactosamine), la plupart du temps sulfaté. Comme la plupart des résidus saccharides porteportent un groupement sulfate ou carboxyl, les GAGs sont en général fortement électronégatifs.

Lorsqu’il existe un bloc enzymatique dans le processus de séparation du sucre terminal, les chaînes polysaccharidiques ne sont plus dégradées et s’accumulent dans les lysosomes dans lesquels se trouvent normalement ces enzymes (Voir chapitre « Maladies lysosomales »). Cette accumulation systémique entraîne d’importantes perturbations fonctionnelles cellulaires, en particulier dans le cerveau et le tissu osseux et un groupe de pathologiepathologies appeléappelées « Mucopolysaccharidoses ».

En dehors de la maladie de Hunter dont la transmission est liéliée au chromosome X (Xq28), les autres mucopolysaccharidoses sont autosomales récessives. Pour un même gène muté, il peut exister d’importantes variations phénotypiques à l’origine de syndromes de présentation et de sévérité très différentes. Ainsi, les inactivations par mutation de d'alpha-L-iduronidase (IDUA) peuvent être à l’origine du syndrome de Hurler (MPS1H), du syndrome de Huler-Scheie (MPS1H/S), du syndrome de Scheie (MPS1S) (maladies alléliques). Les inactivations par mutations de la betabêta-galactosidase peuvent être à l’origine d’un type de syndrome de Morquio (MPS4B) (MIM.253010) ou d’une GM1-gangliosidose (MIM.230500), à l’origine d’importantes anomalies du système nerveux central.