« Pathologie moléculaire/Pathologie métabolique » : différence entre les versions

Environ 98 éléments chimiques naturels ont été décrits sur la terreTerre, dont 23 jouent un rôle dans les processus vitaux. L’organisme humain peut ainsi être considéré comme un ensemble d’atomes et de molécules en interaction. Ces éléments chimiques peuvent être libres sous forme ionique, comme le sodium, le potassium ou le calcium. Ils peuvent s’associer sous forme de molécules très simples comme l’eau (H2OH₂O) ou des sels, comme les bicarbonates ou les phosphates, éventuellement sous forme de cristaux, comme l’hydroxyapatite. Ces éléments et ces molécules simples retrouvéesretrouvés dans le monde minéral sont appeléesappelés éléments inorganiques (ions, cristaux, etc…etc.).

Ils peuvent également former des biomolécules, c’est-à-dire de grandes molécules spécifiques des phénomènes vitaux. Les biomolécules sont des molécules organiques, c’est-à-dire des dérivés du carbone associé à trois autres éléments abondants  et de petite taille : l’hydrogène (H), l’oxygène (O), l’azote (N) et dans une moindre mesure du phosphore (P) et du souffresoufre (S). Ces biomolécules sont étudiésétudiées par la chimie organique et la biochimie.

Ces biomolécules peuvent être de petite taille, comme les acides carboxyliques et les acides aminés, les monosacharidesmonosaccharides et les nucléotides. Ces petites biomolécules sont des monomères pouvant s’associer entre eux pour former des oligomères et des polymères de très grande taille. Ainsi les acides aminés peuvent s’associer en peptides et en protéines; les monosaccharides en polysaccharides; les nucléotides en acides nucléiques (ADN et ARN). Cette capacité de polymérisation pour former des macromolécules est une capacité fondamentale des biomolécules et a permis le développement de la complexité du vivant.

Les biomolécules interagissent entre elles en vuvue d’assurer des structures, des fonctions et des processus biologiques. Ces structures et ces processus biologiques ont été récemment répertoriés et annotées dans le cadre du projet génome (Gene Ontology).

Les éléments chimiques isolés observés dans l’organisme humain sont appelés les sels minéraux et observés sous forme ionique (électrolytes). Ce sont principalement le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, le phosphore, le souffresoufre, le chlore. Des éléments sont moins répandus comme le fer, le cuivre. D’autres éléments sont présents à l’état de trace (oligoéléments) mais peuvent participer à certains processus vitaux comme l’iode, le zinc, le sélénium et le fluor.

AÀ l’inverse, les éléments les plus lourds (comme le plomb, l’arsenic, ne participent pas aux réactions biochimiques (métabolisme). EllesIls s’accumulent dans certaines cellules et entraînent une toxicité pour l’organisme (maladie toxique). Les nombreux autres éléments ne participent pas aux phénomènes vitaux.

=== ElectrolytesÉlectrolytes ===

Les électrolytes sont dissous sous forme d’ions dans l’eau des différents secteurs liquidiens de l’organisme. Il s’agit du sodium, du potassium, du chlore, du calcium et du magnesiummagnésium.

Ils sont apportés par les aliments et l’eau de boisson. Leur taux sanguin est régulé de façon précise par un ensemble de canaux protéiques situés dans la partie tubulaire des néphrons rénaux. Leurs anomalies seront étudiésétudiées dans la partie « canalopathies » de ce livre.

Ils interviennent principalement dans le déterminisme de la polarité membranaire de part et d’autresd’autre de la membrane cellulaire. En effet, un ensemble de pompes et de canaux protéiques formentforme, en contrepartie d’une dépense énergétique, un gradient transmembranaire avec un excès d’ions chargéeschargés négativesnégativement (cations : Cl-) sur le versant interne de la membrane et un excès d’ions chargéeschargés positivement (anions : Na⁺, K⁺) sur le versant interne de la membrane. Cette polarité peut être variable le long du neurone dans lequel elle assure la transmission de l’influx nerveux, dans les rhabdomyocytes (fibres musculaires striésstriées) dans lesquels elle déclenche la contraction musculaire et dans certaines cellules endocrines dans laquelle elle déclenche la sécrétion hormonale (par exemple, celle de l’insuline par les cellules betabêta des ilôtsîlots de Langerhans du pancréas).

Pour sa part, le calcium (Ca2Ca⁺⁺) joue un rôle-clé dans la signalisation cellulaire (Voir chapitre « Anomalies de la signalisation cellulaire) et dans le déclenchement de la contraction musculaire et de la sécrétion extra-cellulaire.

Le phosphore est présent sous forme d’ions phosphate. Ces derniers rentrententrent dans la composition des nucléotides composantscomposant les acides nucléiques et dans les cristaux d’hydroxyapatite au centre de la minéralisation osseuse.

Le fer (ferreux Fe2F⁺⁺, ferrique Fe3Fe⁺⁺⁺) et le cuivre (Cu 2⁺⁺) sont des éléments hautement réactifs qui jouent un rôle important dans plusieurs réactions enzymatiques et dans le maintien de plusieurs structures protéiqueprotéiques comme l’hème.

Certains éléments, appelés oligoéléments, sont présents sous forme de traces mais peuvent être à l’origine d’une pathologie carentielle dans certaines situations pathologiques (nutrition parentérale). C’est le cas du zinc et du sélénium. En effet, le zinc participe à certaines réactions enzymatiques et stabilise certains motifs protéiques appeléesappelés doigts de zinc, que l’on retrouve dans certains facteurs de transcription (Voir chapitre « Anomalies des facteurs de transcription »).

Les acides organiques sont un groupe de composés organiques (à base de carbone) composés d’un squelette carboné et d’un ou plusieurs groupements acide, en général carboxyl (-COOH) (Figure 2). Ils jouent un rôle particulièrement important en amont ou en aval du métabolisme des acides aminés et dans la production énergétique cellulaire.

Les anomalies du métabolisme des acides organiques sont dues à des mutations inactivatrices des gènes codantcodants pour les enzymes catalysant les réactions permettant le passage d’un acide organique à un autre. La pathogénicité des acides organiques est due à la toxicité des métabolites qui s’accumulent en amont du blocage enzymatique. Leur acidité entraîne une acidose métabolique, le plus souvent néonatale. Leur toxicité s’exerce principalement envers le cerveau dont il perturbe le fonctionnement et le développement, générant des encéphalopathies métaboliques très sévères.

Leur diagnostic précoce et leur traitement (régime adaptéeadapté, traitement par la biotine) peut interrompre la progression de la maladie et même permettre un développement neuropsychologique normal.

Les acides aminés sont une variété d’acides organiques carboxyliques, vus précédemment. Ils sont comme eux constitués d’un squelette carboné et d’un groupement carboxyl (-COOH), mais il s’y ajoute un groupement amine (-NH2NH₂), qui leur donne leur nom (Figure 3).

Chaque acide aminé est formé d’une chaîne principale, commune à tous les acides aminés et une chaîne latérale, spécifique à chaque acide aminé. En fonction des propriétés de la chaîne latérale, les acides aminés sont classés en quatre groupes principaux : acide, basique, hydrophile (polaire) et hydrophobe (apolaire) (Figure 4). Ces propriétés sont très importantes car elles vont déterminer les futurs repliements de la protéine (structurestructures secondaire et tertiaire).

Le métabolisme des acides aminés est complexe. Chacune de ses étapes enzymatiques peut être inactivée par une mutation inactivatrice du gène codant pour l’enzyme catalysant la réaction métabolique et donner lieu à une maladie métabolique génétique. Comme dans le cas des anomalies du métabolisme des acides organiques, ces mutations inactivatrices entraînent des accumulations des métabolites situéessitués en amont du blocage enzymatique et une carence des métabolites situés en aval. Des dizaines d’anomalies génétiques du métabolisme des acides aminés ont ainsi été décrites.

*Hyperalaninémie et anomalies du métabolisme des tétrahydrobioptérinetétrahydrobioptérines

*Maladie dedes urines sirop d’érable (oxoacidurie à chaînes branchées)

La tyrosine est un acide aminé particulièrement important car elle sert de base à la biosynthèse des catécholamines comme la dopamine, la noradrénaline (norépinéphrine) et l’adrénaline (épinéphrine) et des hormones thyroïdiennes, comme la triiodothyronine (T3) andet la thyroxine (T4). Elle constitue aussi le métabolite de base de la synthèse de mélanine dans les mélanocytes à partir de la DOPA (Figure 5). La mélanine assure la pigmentation de la peau et la choroïde oculaire.

L’albinisme peut également être dû à une anomalie du transport des mélanosomes vers la membrane plasmique. Dans ce cas, il s’associe fréquemment à un déficit immunitaire lié à un défaut de la cytotoxicité cellulaire, comme dans les maladies de Hermansky-Pudlak (MIM.203300), de Chediak-Higashi (MIM.214500) et de Griscelli (MIM.214450). En effet, les granules cytotoxiques des lymphocytes cytotoxiques et des cellules NK sont, comme les mélanosomes, des granules sécrétoires et partagepartagent le même appareillage moléculaire.

L’aclaptonurie (MIM.203500) est une maladie métabolique due à un déficit en oxydase homogentisique, enzyme impliquée dans le métabolisme de la tyrosine. Ce déficit conduit à une accumulation d'acide homogentisique dans la peau, responsable d’une pigmentation gris brun à noirnoire de la peau (ochronose) et dans les articulations avec apparition d’une arthrite de la colonne vertébrale et des grosses articulations. Les autres manifestations de cette maladie sont des calcifications de la valve mitrale et la survenue de calculs rénaux et prostatiques.

====PhénycétonuriePhénylcétonurie (Phénylalanine-Tyrosine)====

L’ inactivation par mutation de la phénylalanine hydroxylase entraîne une élévation du taux sanguin de phénylalanine dont l’accumulation est neurotoxique et entraîne un important retard cérébral. AÀ l’inverse, la tyrosinémie est basse. La baisse de disponibilité de la tyrosine entraîne une baisse de la production de mélanine, ce qui entraîne une pâleur du teint et des cheveux. La phénylalanine en excès est convertie en phénylcétones, principalement en acide phénylpyruvique, qui sont excrétés dans les urines (phénycétonurie). Ces cétones provoquent une odeur particulière de la sueur et de l’urine

L’homocystinurie (MIM.236200) est une anomalie du métabolisme de la méthionine (Voir figure 6). Elle est due à un déficit en cystathionine beta-synthase, une enzyme sur la voie du métabolisme de la méthionine. Placée en dérivation sur la voie allant de la méthionine vers l’homocystine, elle permet la synthèse de cystathionine à partir d’homocystéine et de sérine (Figure 6). Son inactivation conduit à une accumulation d’homocystéine, qui à un rôle toxique pour le développement des tissus conjonctifs ce qui provoque un morphotype assez voisin de la maladie de Marfan avec anomalies oculaires et déformations osseuses. En effet, elle associe un retard de développement physique et mental, des anomalies oculaires sévères (myopie sévère, ectopie du cristallin, glaucome), des anomalies squelettiques (croissance excessive des membres) et une vasculopathie systémique (athérosclérose précoce, maladie thromboembolique).