« Pathologie moléculaire/ADN/Anomalies de réplication de l'ADN » : différence entre les versions

Ce passage est sous le contrôle du point R, lui-même sous le contrôle de plusieurs protéines : Rb, E2F, cdk2, cdk4. En G1, Rb non phosphorylé se lie à E2F et l'inhibe. Pendant le passage cycD/cdk4 et cycE/cdk2 hyperphosphorylent Rb (4 sites de phosporylation), qui libère E2F. E2F libre forme un heterodimerehétérodimère avec la protéine DP. Ensemble ils jouent le rôle de facteur de transcription et induisent des gènes cibles, permettant la progression de S.

Les cellules en culture issues de ces patients sont le siège d’une forte fréquence de {{w|recombinaisons génétiques}}, en particulier des échanges de {{w|chromatide}}s soeurssœurs, et de {{w|mutations géniques somatiques}}.

Ces patients présentent une mutation du gène {{w|RECQL3}}. RECQL3 est une sous-unitésunité de complexe protéique {{w|BASC}} (BASC pour BRCA1-associated genome surveillance complex) de surveillance du génome associé à la protéine {{w|BRCA1]} .

RECQL3 se lie à une sous-unité de 70 kDa d’une protéine hétérotrimérique se liant à l’ADN simple brin, la protéine de réplication A (RPAs). Cette interaction stimule l’activité hélicase de RECQL3. Les RPAs sont impliquées dans la réplication, la réparation et la recombinaison de l’ADN. Elles peuvent être détectées sur les chromosomes de la prophase méiotique et pourraitpourraient avoir un rôle dans les synapses homologues des recombinaisons chromosomiques. RECQL3 et les RPAs pourraient collaborer pour dérouler l’ADN pour faciliter les recombinaisons d’ADN durant la méiose, peut-être en résolvant les recombinaisons intermédiaires.

Le syndrome de Rothmund–Thomson (RTS) associe un retard de croissance, une {{w|photosensibilité}} avec {{w|poikilodermie}}, une {{w|catarctecataracte (maladie)|cataracte}}, des cheveux gris et rares et une légère {{w|prédisposition aux cancers}}, principalement des {{w|ostéosarcome}}s.

Les cellules de syndrome de Werner ne montrent pas de tels échanges de chromatides soeurssœurs, mais elles sont l’objet de recombinaisons illégitimes et d’une haute fréquence de grandes délétions chromosomiques. L’instabilité génomique du syndrome de Rothmund-Thomson est moins bien connue, mais s’associe à une fréquence élevée d’anomalies chromosomiques.

La détection et la réparation des bris double-brins de l’ADN reposereposent sur un important complexe protéique appelée BASC (pour BRCA1-associated genome surveillance complex). Beaucoup de ces composants ont un rôle de reconnaissance de l’ADN ce qui suggère que ce complexe aurait un rôle de détecteur des lésions de l’ADN.

Les mutations inactivatrices du gène ATM (Ataxia telangiectasia mutated) entraineentrainent une maladie appelé « ataxie-télangiectasies » associant des troubles de l’équilibre (ataxie cérebelleusecérébelleuse), un déficit immunitaire et une prédisposition aux tumeurs, en particulier aux lymphomes.

Les protéines FANC forment une famille de plus de 10 membres. Leurs inactivations par mutations donnedonnent lieu à la {{w|maladie de Fanconi}} (ou {{w|anémie de Fanconi}}). Cette maladie associe une instabilité chromosomique (maladie cassante), des malformations (agénésie radiale), des proliférations tumorales hématologiques. Les protéines FANC agissent dans la réponse aux bris double-brin d’ADN en transduisant le signal de ce voie moléculaire, en aval d’ATM, au sein du complexe BASC.

BRCA1 joue ainsi un rôle essentiel dans la réparation des bris double-brin d’ADN par recombinaison homologue, le ‘non-homologous end joining’ (NHEJ) et la réparation par excision de nucléotides (système NER - nucleotide excision repair). BRCA1 joue ce rôle en interagissant avec des composantes des systèmes de réparation de l’ADN et en régulant l’expression des gènes codantcodants pour les composantes des voies de réparation.

L’inactivation de p53 par des mutations somatiques est l’anomalie la plus fréquente observée dans les cellules cancéreuses et sontest observéesobservée dans plus de 50% des cancers sporadiques chez l’homme. 20% des mutations se concentrent sur 5 codons ‘hot spots’. La plupart des mutations surviennent dans le domaine noyau qui contient le site de liaison à l’ADN séquence spécifique (résidus 102-292), et entraînent une perte de la liaison à l’ADN.