« Pathologie moléculaire/ADN/Anomalies de l'ADN » : différence entre les versions

L’absence de réparation de ces lésions peut entraîner une augmentation du taux de mutations délétères, une instabilité génomique et une mort cellulaire. Les lignées cellulaires des patients porteurs d’une anomalie de l’ADN sont le siège d’une {{w|sénescence}} prématurée associée à un raccourcissement accrueaccru des {{w|télomère}}s.

La cellule àa plusieurs façons de gérer les lésions de l’ADN, allant de la réparation de l'ADN à l’arrêt du cycle cellulaire. La réponse de la cellule au stress génotoxique est un processus très complexe. Il commence habituellement par la détection de l’anomalie de l’ADN, suivie par une série d’évènements combinant la {{w|transduction du signal}} et l’activation de {{w|facteurs de transcription}}. Ces facteurs de transcription activée induisent l’expression de nombreux gènes impliqués dans les fonctions cellulaires comme la réparation de l’ADN, l’arrêt du {{w|cycle cellulaire}} et la {{w|mort cellulaire}}.

Les plus fréquentes sont des variations de séquences, qui sont des changements permanents dans la séquence d’ADN codant ou non- codant.

Dans la séquence codante, une mutation ponctuelle peut altérer le code génétique dans un triplet de bases et conduire au remplacement d’un {{w|acide aminé}} par un autre dans la protéine produit du gène (substitution). Ces mutations sont donc appelées ‘mutations faux-sens’. Si cette substitution n’entraine que peu de changement dans la fonction de la protéine, la mutation faux-sens est appelée « conservatrice ». Si elle entraine une substitution avec un acide aminé très différent, elle est appelée « mutation faux-sens non- conservatrice ». Cette substitution peut également entrainer une {{w|anomalie de repliement desprotéinesdes protéines|anomalie de repliement de la protéine}}, un changement de conformation de la protéine et entraîner une maladie dite « conformationnelle » (Voir le chapitre "{{w|Anomalies de protéines}}").

Dans les séquences non- codantes, des mutations n’impliquant pas les exons codants peuvent également avoir des effets pathogènes. En effet, des mutations ponctuelles ou des délétions dans les séquences régulatrices situées en amont ou en aval d’un gène peuvent interférer avec la fixation de facteurs de transcription et conduire à une augmentation ou une diminution de la transcription du gène, voirvoire même à son arrêt. De plus, dans les {{w|intron}}s, des mutations ponctuelles introniques peuvent entraîner des anomalies d’{{w|épissage}} de part et d’autre de l’exon (« mutations d’épissage »). Cette anomalie empêche la formation d’un ARN mature et sa traduction en protéine.

La plupart des changements nucléotidiques dans l’ADN resterestent sans effet pathogène. Lorsqu’un tel changement est présent dans au moins 1% de la population, il est appelé "{{w|polymorphisme nucléotidique}}". Lorsque ce polymorphisme intéresse un seul nucléotide, il est appelé ‘polymorphisme uninucléotidique’ ou SNP (single nucleotide polymorphism). Ces variations servent de balises (marqueurs de polymorphismes) et ont joué un rôle clé dans les études génomiques et dans la localisation de gènes assocésassociés à des maladies humaines.

Les mutations de triplets trinucléotidiques appartiennent à une catégorie spéciale car ces mutations sont caractérisées par une amplification de la répétition de triplets constituéesconstitués de trois nucléotides, contenant toujours un guanine (G) ou une cytosine (C) : CAG ou ...

=== Les maladies à repetitionrépétition polyglutamine (répétitions CAG) ===

L’expansion de la répétition du {{w|trinucléotide}} CAG codant pour la {{w|glutamine}} dans différentes protéines entraîne un ensemble de maladies appelé ‘maladies polyglutamine’. Dans ce groupe figurent au moins 9 {{w|maladies neurodénérativesneurodégénératives}} progressives de survenue tardive, dont la {{w|maladie de Huntington}} et de nombreuses {{w|ataxies spinocérébelleuses}} (SCA). Ce groupe de maladies a certaines particularités comme la survenue tardive, la progressivité, et le lien entre l’âge de survenue et la taille de la répétition.

==== Les maladies à repetitionrépétition polyalanine (répétitions CTG) ====

Les répétitions polyalanine sont assez fréquentefréquentes dans le génome et surviennent principalement dans des {{w|facteurs de transcription}} ou des protéines nucléaires. Le rôle des segments polyalanine, mais leur conservation au cours de l’évolution suggère d’importantes contraintes fonctionnelles et structurales. En dehors de {{w|PABPN1}}, qui code pour une protéine liant les poly(A), tous ces gènes codent pour des facteurs de transcription qui jouent un rôle important pendant le développement.

L’expansion polyalanine au-delà d’un certain seuil entraîne des anomalies du repliement protéique, une agrégation et une dégradation de la protéine. Les expansions de répétitions trinucléotidiques codant des segments polyalanine sont à l’origine d’une dizaine de maladies humaines.

Les mutations inactivatrices peuvent entrainer une inactivation de la protéine ou une perte de fonction. Pour certaines protéines, l’inactivation des deux allèles du gène est nécessaire pour qu’une pathologie apparaisse (maladie mendélienne récessive). Pour d’autres, l’inactivation d’un seul gène suffit à produire uneun effet biologique (haploinsuffisance) et entrainer une pathologie, de transmission mendélienne dominante.