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Les cellules de syndrome de Werner ne montrent pas de tels échanges de chromatides soeurs, mais elles sont l’objet de recombinaisons illégitimes et d’une haute fréquence de grandes délétions chromosomiques. L’instabilité génomique du syndrome de Rothmund-Thomson est moins bien connue, mais s’associe à une fréquence élevée d’anomalies chromosomiques.
== Le complexe protéique BASC ==
La détection et la réparation des bris double-brins de l’ADN repose sur un important complexe protéique appelée BASC (pour BRCA1-associated genome surveillance complex). Beaucoup de ces composants ont un rôle de reconnaissance de l’ADN ce qui suggère que ce complexe aurait un rôle de détecteur des lésions de l’ADN.
Le complexe protéique appelée BASC (pour BRCA1-associated genome surveillance complex) est un complexe de réparation de l’ADN. Beaucoup de ces composants ont un rôle de reconnaissance de l’ADN ce qui suggère que ce complexe aurait un rôle de détecteur des lésions de l’ADN. Le complexe BASC associe de nombreuses protéines de réparation de l’ADN comme MSH2, MSH6, MLH1, ATM, NBS1, MRE11, RECQL3 (BLM), le complexe RAD50-MRE11-NBS1, le facteur C de réplication de l’ADN et la protéine BRCA1.
L’inactivation de ses composantes protéiques sont à l’origine de plusieurs maladies humaines de grande gravité, qui sont principalement des syndrome de cassure chromosomique (« maladies cassantes »), des syndromes de prédisposition aux tumeurs et des syndromes malformatifs.
Les anomalies de la voie de signalisation ATM/FANC/BRCA1/BRCA2/NBS1 (ou voie de signalisation des BRCAs ou voie BRCAs-ATR-ARM)
=== ATM ===
La protéine ATM est une enzyme (sérine/thréonine protéine kianse) recrutée et activée par les bris d’ADN double-brin. Située en amont de cette voie de signalisation, elle active par phosphorylation plusieurs protéines importantes (p53, CHK2, H2AX) qui activent les checkpoints de lésion d’ADN, conduisant à l’arrêt du cycle cellulaire, à la {{w|réparation de l'ADN}} ou à l’{{w|apoptose}} cellulaire.
Les mutations inactivatrices du gène ATM (Ataxia telangiectasia mutated) entraine une maladie appelé « ataxie-télangiectasies » associant des troubles de l’équilibre (ataxie cérebelleuse), un déficit immunitaire et une prédisposition aux tumeurs, en particulier aux lymphomes.
=== FANC ===
Les protéines FANC forment une famille de plus de 10 membres. Leurs inactivations par mutations donne lieu à la {{w|maladie de Fanconi}} (ou {{w|anémie de Fanconi}}). Cette maladie associe une instabilité chromosomique (maladie cassante), des malformations (agénésie radiale), des proliférations tumorales hématologiques. Les protéines FANC agissent dans la réponse aux bris double-brin d’ADN en transduisant le signal de ce voie moléculaire, en aval d’ATM, au sein du complexe BASC.
=== BRCA1 et BRAC2 ===
BRCA1 est une protéine à domaine zinc finger qui participe au complexe BASC. Interagissant avec plus quarante protéines, BRCA1 s’associe entre autres à la RNA polymérase II et interagit avec les complexes histone-déacétylases par son domaine C-terminal. Elle joue un rôle clé dans la réparation des bris double-brin d’ADN, l’ubiquitination et la régulation transcriptionnelle.
Les BRCAs (BRCA1 et BRACA2) participent à la régulation de la réparation par {{w|recombinaison homologue}}, la régulation transcriptionnelle et, pour BRCA1, à l’{{w|ubiquitination}}.
BRCA1 joue ainsi un rôle essentiel dans la réparation des bris double-brin d’ADN par recombinaison homologue, le ‘non-homologous end joining’ (NHEJ) et la réparation par excision de nucléotides (système NER - nucleotide excision repair). BRCA1 joue ce rôle en interagissant avec des composantes des systèmes de réparation de l’ADN et en régulant l’expression des gènes codant pour les composantes des voies de réparation.
BRCA1 joue également un rôle dans l’ubiquitination des protéines. BRCA1 s’associe avec BARD1 pour former un hétérodimère RING/RING. Ce complexe RING BRCA1/BARD1 fonctionne comme une ligase de l’ubiquitine E3 qui catalyse la synthèse des chaînes de polyubiquitine.
BRCA1 est un gène de susceptibilité au cancer du sein et au cancer de l’ovaire. Les mutations de BRCA1 sont observées dans 80% des familles ayant une prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire, et également dans certains cas de cancers de l’ovaire sporadiques. La perte des allèles sauvages de BRCA1 chez ces individus montre que ce gène est un {{w|gène suppresseur de tumeur}}, inhibant la prolifération des cellules épithéliales mammaires.
L’inactivation de BRCA1 entraîne une accumulation d’anomalies chromosomiques, des anomalies du cycle cellulaire et de l’apoptose conduisant à des anomalies développementales et une prédisposition tumorale.
BRCA2
Les mutations germinales de BRCA2 entraînent également un risque accru de cancers du sein et de l’ovaire, ainsi que certaines formes d’anémie de Fanconi (FA). Par ailleurs, des mutations somatiques de BRCA2 ont été observées dans des médulloblastomes.
===BLM===
La protéine BLM (RECQL3 ou RECQ2) a également un rôle de reconnaissance des structures anormales de l’ADN, probablement par le biais du complexe BASC en reconnaissant des structures anormales de l'ADN. RECQ3 est ainsi capable de dérouler une série de structures anormales de l’ADN comme des bulles ou des fourches d’ADN et de permettre ainsi leur réparation.
Son inactivation est à l’origine du syndrome de Bloom (MIM.210900) qui associe un retard de croissance, une sensibilité cutanée au soleil, des anomalies pigmentaires cutanées, une instabilité chromosomique et une prédisposition aux tumeurs.
===Les anomalies de la voie ARF-MDM2-TP53===
En aval de la voie ATM de signalisation des lésions de l’ADN figure la voie MDM2/p53, qui joue un rôle clé dans la stabilité génomique.
La protéine p53 est une {{w|phosphoprotéine}} nucléaire qui, en réponse aux lésions de l’ADN, ralentit la progression de la cellule dans les différentes étapes du {{w|cycle cellulaire}} et initie la mort cellulaire par {{w|apoptose}} si les lésions sont trop sévères. L’induction de p53 conduit à l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et/ou G2, autorisant ainsi le démarrage de la réparation de l’ADN. Parallèlement, elle peut également conduire au déclenchement de la mort cellulaire par apoptose.
Pour arrêter le cycle cellulaire, P53 agit principalement par le biais de la protéine p21. P53 est ainsi requise pour le point de contrôle G1/S et est une des composantes principales du point de contrôle G2/M.
P53 déclenche également l’apoptose en induisant la transcription de gènes pro-apoptotiques comme BAX.
Les mutations germinales de TP53 sont à l'origine du {{w|syndrome de Li-Fraumeni}} (MIM.151623), un syndrome rare de prédisposition tumorale.
L’inactivation de p53 par des mutations somatiques est l’anomalie la plus fréquente observée dans les cellules cancéreuses et sont observées dans plus de 50% des cancers sporadiques chez l’homme. 20% des mutations se concentrent sur 5 codons ‘hot spots’. La plupart des mutations surviennent dans le domaine noyau qui contient le site de liaison à l’ADN séquence spécifique (résidus 102-292), et entraînent une perte de la liaison à l’ADN.
L'inactivation de p53 conduit à une instabilité génomique.
La protéine p53 peut également être inactivée par des oncoprotéines comme les protéines E6 et E7 des souches oncogènes d’HPV (Human Papilloma Virus).
=== MDM2 ===
Les niveaux de p53 sont régulés négativement par la protéine {{w|MDM2}} selon une boucle de rétroaction. Le gène MDM2 est amplifié dans un grand nombre de tumeurs, en particulier des {{w|sarcome}}s comme le {{w|liposarcome}}, ou l'{{w|ostéosarcome}}. Sa surexpression inhibe la protéine p53 et favorise ainsi la {{w|prolifération cellulaire}}.
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