« Pathologie moléculaire/ADN/Anomalies de réplication de l'ADN » : différence entre les versions
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Un des points communs entre les différents processus du métabolisme de l’ADN est la nécessité de séparer les deux brins de l’ADN bicaténaire. Cette séparation se fait dans une zone appelée « fourchette de réplication », régulée par une enzyme appelée ADN {{w|hélicase}}.
==== Hélicases ====
Les hélicases ADN et ARN sont des composants essentiels de {{w|complexes multiprotéiques}} qui régulent la {{w|transcription de l’ADN}}, la {{w|réparation de l’ADN}}, l’{{w|épissage des ARN}} et la {{w|traduction de l’ARN}}.
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Lors de la réplication de l’ADN, les hélicases ADN séparent les brins complémentaires de l’ADN. Ce processus de déroulement produit une contrainte mécanique de détorsion sur les brins d’ADN qui est soulagée par les {{w|topoisomérase}}s. Plusieurs hélicases ADN opèrent ainsi en conjonction avec les topoisomérases.
La famille des hélicases {{w|RecQ}} est dénommée d’après leur homologie avec la protéine RecQ de la bactérie {{w|Escherichia coli}}, qui est une des composantes de la voie RecF de recombinaison génétique. Chez E. coli, les mutations des gènes de cette voie de réparation de l’ADN conduisent à un défaut de recombinaison conjuguée, une sensibilité accrue aux rayons UV et une augmentation de la fréquence de recombinaison illégitime de l’ADN.
Plusieurs RecQ hélicases interagissent avec les topoisomérases. {{w|RECQL3}} interagit ainsi avec la topoisomérase III ({{w|TOP3}}), par les extrémités NH2- et COOH- de la protéine {{w|BLM}} (mutée dans le {{w|syndrome de Bloom}}).
Les topoisomérases introduisent des bris d’ADN simple-brin ou double-brin au cours du déspiralement de l’ADN, au voisinage de la fourchette de réplication. De tels bris ne sont pas considérés comme des lésions de l’ADN car ils sont réparés au fur et à mesure de leur création par l’appareil de réplication. Les RecQ hélicases interagissent directement entre différentes protéines nucléaires impliquées dans l’intégrité génomique ou la maintenance chromosomique comme p53 ({{w|TP53}}), {{w|BRCA1}}, la topoisomérase III (TOP3), la protéine de réplication A et
Les déficits en hélicases RecQ sont à l’origine d’au moins trois maladies génétiques humaines causant des
Les hélicases RecQ sont codées par les gènes BLM, WRN et RECQ4 dont les mutations sont respectivement responsables
▲Les RecQ hélicases interagissent directement entre différentes protéines nucléaires impliquées dans l’intégrité génomique ou la maintenance chromosomique comme p53 ({{w|TP53}}), BRCA1, la topoisomérase III, la protéine de réplication A et l’ADN polymérase .
▲- Les déficits en hélicases RecQ
▲Les déficits en hélicases RecQ sont à l’origine d’au moins trois maladies génétiques humaines causant des prédispositions aux cancers et/ou un vieillissement prématuré.
▲Les hélicases RecQ sont codées par les gènes BLM, WRN et RECQ4 dont les mutations sont respectivement responsables des syndromes de Bloom, Werner et Rothmund–Thomson. Les cellules issues de patients ayant une de ces trois maladies montrent une instabilité génomique, objectivée par une élévation de la fréquence d’anomalies chromosomiques et des mutations géniques.
▲- BLM (RECQL3) et le syndrome de Bloom
Le syndrome de Bloom est une maladie rare associant un déficit immunitaire, une infertilité, un nanisme harmonieux, une sensibilité cutanée aux rayons UV et une prédisposition aux cancers. Ces cancers sont similaires aux cancers observés chez l’adulte et surviennent en moyenne vers 24 ans.
Les cellules en culture issues de ces patients sont le siège d’une forte fréquence de recombinaisons génétiques, en particulier des échanges de chromatides soeurs, et de mutations géniques somatiques.
Ces patients présentent une mutation du gène RECQL3. RECQL3 est une sous-unités de complexe protéique BASC de surveillance du génome associé à la protéine BRCA1 (BASC pour BRCA1-associated genome surveillance complex).
Ce complexe associe RECQL3 avec de nombreuses protéines jouant un rôle suppresseur de tumeur ou impliquées dans la réparation de l’ADN.
Le complexe protéique BASC inclut les protéines MSH2, MHS6, MLH1, ATM, RECQL3, le complexe RAD50–MRE11–NBS1 et le facteur C de réplication de l’ADN. Un grand nombre des protéines de ce complexe ont un rôle de reconnaissance des lésions de l’ADN ou de structures ADN inhabituelles, suggérant que ce complexe puisse avoir un rôle de détecteur des lésions de l’ADN.
RECQL3 se lie à une sous-unité de 70 kDa d’une protéine hétérotrimérique se liant à l’ADN simple brin, la protéine de réplication A (RPAs). Cette interaction stimule l’activité hélicase de RECQL3. Les RPAs sont impliquées dans la réplication, la réparation et la recombinaison de l’ADN. Elles peuvent être détectées sur les chromosomes de la prophase méiotique et pourrait avoir un rôle dans les synapses homologues des recombinaisons chromosomiques. RECQL3 et les RPAs pourraient collaborer pour dérouler l’ADN pour faciliter les recombinaisons d’ADN durant la méiose, peut-être en résolvant les recombinaisons intermédiaires.
Le syndrome de Werner (WRN) est un syndrome de vieillissement précoce associant des cheveux fins et gris, une cataracte, un diabète sucré de type II, une ostéoporose, une athérosclérose. Il s’y associe une prédisposition au cancer, moins forte que dans le syndrome de Bloom, mais favorisant la survenue de sarcomes.
RECQL2 forment des complexes avec des protéines impliquées dans la réponse cellulaire aux lésions de l’ADN et dans sa réplication. L’interaction fonctionnelle entre RECQL2 et p53 souligne le rôle des la famille des protéines RecQ (RECQLs) dans le maintien de la stabilité génomique.
Le syndrome de Rothmund–Thomson (RTS) associe un défaut de croissance, une photosensibilité avec poikilodermie, une cataracte, des cheveux gris et rares et une légère prédisposition aux cancers, principalement des ostéosarcomes.
Ces trois maladies associées aux RECQLs sont caractérisées par une instabilité génomique. Dans le syndrome de Bloom, cette instabilité se manifeste par une fréquence 10 fois plus élevée de recombinaison homologue, en particulier des échanges réciproques de chromatides sœurs et de chromosomes homologues.
Les cellules de syndrome de Werner ne montrent pas de tels échanges de chromatides soeurs, mais elles sont l’objet de recombinaisons illégitimes et d’une haute fréquence de grandes délétions chromosomiques. L’instabilité génomique du syndrome de Rothmund-Thomson est moins bien connue, mais s’associe à une fréquence élevée d’anomalies chromosomiques.
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