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== Les anomalies de la réplication de l'ADN ==
Les anomalies de l’initiation de la réplication
 
== Les anomalies de la réplicationl’initiation de l'ADNla réplication ==
La réplication de l’ADN, c'est-à-dire la copie à l’identique d’un brin d’ADN à partir d’un autre brin d’ADN, a lieu au cours du cycle cellulaire lors de la phase S, qui succède à la phase G1.
 
La {{w|réplication de l’ADN}}, c'est-à-dire la copie à l’identique d’un brin d’ADN à partir d’un autre brin d’ADN, a lieu au cours du {{w|cycle cellulaire}} lors de la phase S, qui succède à la phase G1.
III-A-1. Les anomalies de la transition G1-S du cycle cellulaire
La voie RB/E2F (ou voie de P16(INK4A)-CDK4/6-RB) joue un rôle critique dans la régulation de la réplication de l’ADN en autorisant la transition G1-S. Nous l’étudierons plus précisément dans les « anomalies du cycle cellualire ».
III-A-2. Les anomalies de la fourchette de réplication
 
III-A-1.=== Les anomalies de la transition G1-S du cycle cellulaire ===
Un des points communs entre les différents processus du métabolisme de l’ADN est la nécessité de séparer les deux brins de l’ADN bicaténaire. Cette séparation se fait dans une zone appelée « fourchette de réplication », régulée par une enzyme appelée ADN hélicase.
 
Ce passage est sous le contrôle du point R, lui-même sous le contrôle de plusieurs protéines : Rb, E2F, cdk2, cdk4. En G1, Rb non phosphorylé se lie à E2F et l'inhibe. Pendant le passage cycD/cdk4 et cycE/cdk2 hyperphosphorylent Rb (4 sites de phosporylation), qui libère E2F. E2F libre forme un heterodimere avec la protéine DP. Ensemble ils jouent le rôle de facteur de transcription et induisent des gènes cibles, permettant la progression de S.
 
La voie RB/E2F (ou voie de P16(INK4A)-CDK4/6-RB) joue un rôle critique dans la régulation de la réplication de l’ADN en autorisant la transition G1-S. Nous l’étudierons plus précisément dans les « anomalies du cycle cellualirecellulaire ».
 
=== Les anomalies de l’initiationla fourchette de la réplication ===
 
Un des points communs entre les différents processus du métabolisme de l’ADN est la nécessité de séparer les deux brins de l’ADN bicaténaire. Cette séparation se fait dans une zone appelée « fourchette de réplication », régulée par une enzyme appelée ADN {{w|hélicase}}.
 
Les hélicases ADN et ARN sont des composants essentiels de {{w|complexes multiprotéiques}} qui régulent la {{w|transcription de l’ADN}}, la {{w|réparation de l’ADN}}, l’{{w|épissage des ARN}} et la {{w|traduction de l’ARN}}.
 
Les hélicases ADN utilisent l’énergie de l’{{w|hydrolyse}} de l’
Les hélicases ADN et ARN sont des composants essentiels de complexes multiprotéiques qui régulent la transcription de l’ADN, la réparation de l’ADN, l’épissage des ARN et la traduction de l’ARN. Les hélicases ADN utilisent l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP{{w|ATP}} pour jouer un rôle-clé dans la {{w|recombinaison génétique}}, la {{w|transcription}}, la réplication de l’ADN et la réparation de l’ADN. Environ, 1% des gènes eucaryotiques codent pour des hélicases ADN et/ou ARN.
 
Lors de la réplication de l’ADN, les hélicases ADN séparent les brins complémentaires de l’ADN. Ce processus de déroulement produit une contrainte mécanique de détorsion sur les brins d’ADN qui est soulagée par les topoisomérases{{w|topoisomérase}}s. Plusieurs hélicases ADN opèrent ainsi en conjonction avec les topoisomérases.
 
Les hélicases ADN et ARN sont des composants essentiels de complexes multiprotéiques qui régulent la transcription de l’ADN, la réparation de l’ADN, l’épissage des ARN et la traduction de l’ARN. Les hélicases ADN utilisent l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP pour jouer un rôle-clé dans la recombinaison génétique, la transcription, la réplication de l’ADN et la réparation de l’ADN. Environ, 1% des gènes eucaryotiques codent pour des hélicases ADN et/ou ARN.
Lors de la réplication de l’ADN, les hélicases ADN séparent les brins complémentaires de l’ADN. Ce processus de déroulement produit une contrainte mécanique de détorsion sur les brins d’ADN qui est soulagée par les topoisomérases. Plusieurs hélicases ADN opèrent ainsi en conjonction avec les topoisomérases.
La famille des hélicases RecQ est dénommée d’après leur homologie avec la protéine RecQ de la bactérie Escherichia coli, qui est une des composantes de la voie RecF de recombinaison génétique. Chez E. coli, les mutations des gènes de cette voie de réparation de l’ADN conduisent à un défaut de recombinaison conjuguée, une sensibilité accrue aux rayons UV et une augmentation de la fréquence de recombinaison illégitime de l’ADN.
 
Plusieurs RecQ hélicases interagissent avec les topoisomérases. RECQL3 interagit ainsi avec la topoisomérase III (TOP3), par les extrémités NH2- et COOH- de la protéine BLM (mutée dans le syndrome de Bloom). Les topoisomérases introduisent des bris d’ADN simple-brin ou double-brin au cours du déspiralement de l’ADN, au voisinage de la fourchette de réplication. De tels bris ne sont pas considérés comme des lésions de l’ADN car ils sont réparés au fur et à mesure de leur création par l’appareil de réplication.
 
Les RecQ hélicases interagissent directement entre différentes protéines nucléaires impliquées dans l’intégrité génomique ou la maintenance chromosomique comme p53 ({{w|TP53}}), BRCA1, la topoisomérase III, la protéine de réplication A et l’ADN polymérase .
- Les déficits en hélicases RecQ
Les déficits en hélicases RecQ sont à l’origine d’au moins trois maladies génétiques humaines causant des prédispositions aux cancers et/ou un vieillissement prématuré.