« Pathologie moléculaire/ADN/Anomalies de l'ADN » : différence entre les versions

 

L’absence de réparation de ces lésions peut entraîner une augmentation du taux de mutations délétères, une instabilité génomique et une mort cellulaire. Les lignées cellulaires des patients porteurs d’une anomalie de l’ADN sont le siège d’une {{w|sénescence}} prématurée associée à un raccourcissement accrue des {{w|télomère}}s.

 

La cellule à plusieurs façons de gérer les lésions de l’ADN, allant de la réparation de l'ADN à l’arrêt du cycle cellulaire. La réponse de la cellule au stress génotoxique est un processus très complexe. Il commence habituellement par la détection de l’anomalie de l’ADN, suivie par une série d’évènements combinant la {{w|transduction du signal}} et l’activation de {{w|facteurs de transcription}}. Ces facteurs de transcription activée induisent l’expression de nombreux gènes impliqués dans les fonctions cellulaires comme la réparation de l’ADN, l’arrêt du {{w|cycle cellulaire}} et la {{w|mort cellulaire}}.

 

L’absence de réparation de l’ADN ou l’absence d’élimination du clone cellulaire porteur de la lésion de l’ADN conduit à la formation de lésions permanentes de l’ADN, transmissibles aux cellules filles et appelées « {{w|mutation}}s ».

Les plus fréquentes sont des variations de séquences, qui sont des changements permanents dans la séquence d’ADN codant ou non-codant.

 

 

Les mutations sont de plusieurs types et de tailles diverses, pouvant intéresser un gène entier ({{w|délétion}} génique), un {{w|exon}} (délétion exonique) ou quelques nucléotides ({{w|mutation ponctuelle}}).

 

 

Les petites délétions ou les insertions intéressant la séquence codante peuvent conduire à un décalage du cadre de lecture du brin d’ADN et sont dénommées « mutations frameshift ». Si le nombre de paires de bases impliquées est de trois ou un multiple de 3, le cadre de lecture est respecté mais un ou plusieurs acides aminés manqueront dans la protéine synthétisée.

 

 

Une mutation ponctuelle est la substitution d’une base par une autre base.

La plupart des changements nucléotidiques dans l’ADN reste sans effet pathogène. Lorsqu’un tel changement est présent dans au moins 1% de la population, il est appelé "{{w|polymorphisme nucléotidique}}". Lorsque ce polymorphisme intéresse un seul nucléotide, il est appelé ‘polymorphisme uninucléotidique’ ou SNP (single nucleotide polymorphism). Ces variations servent de balises (marqueurs de polymorphismes) et ont joué un rôle clé dans les études génomiques et dans la localisation de gènes assocés à des maladies humaines.

 

 

Beaucoup de gènes contiennent des répétitions de trinucléotides (ou triplets). L’expansion de ces triplets a été associée à de nombreuses maladies génétiques, pour la plupart neurologiques ou neuromusculaires, appelées ‘maladies à expansion de triplets’.

Les mutations de triplets trinucléotidiques appartiennent à une catégorie spéciale car ces mutations sont caractérisées par une amplification de la répétition de triplets constituées de trois nucléotides, contenant toujours un guanine (G) ou une cytosine (C) : CAG ou ...

 

 

L’expansion de la répétition du {{w|trinucléotide}} CAG codant pour la {{w|glutamine}} dans différentes protéines entraîne un ensemble de maladies appelé ‘maladies polyglutamine’. Dans ce groupe figurent au moins 9 {{w|maladies neurodénératives}} progressives de survenue tardive, dont la {{w|maladie de Huntington}} et de nombreuses {{w|ataxies spinocérébelleuses}} (SCA). Ce groupe de maladies a certaines particularités comme la survenue tardive, la progressivité, et le lien entre l’âge de survenue et la taille de la répétition.

L’expansion polyalanine au-delà d’un certain seuil entraîne des anomalies du repliement protéique, une agrégation et une dégradation de la protéine. Les expansions de répétitions trinucléotidiques codant des segments polyalanine sont à l’origine d’une dizaine maladies humaines.

 

 

Les mutations inactivatrices peuvent entrainer une inactivation de la protéine ou une perte de fonction. Pour certaines protéines, l’inactivation des deux allèles du gène est nécessaire pour qu’une pathologie apparaisse (maladie mendélienne récessive). Pour d’autres, l’inactivation d’un seul gène suffit à produire une effet biologique (haploinsuffisance) et entrainer une pathologie, de transmission mendélienne dominante.