« Pathologie moléculaire/chromatine » : différence entre les versions

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Le noyau est une structure visible au centre de la cellule, limité par la membrane nucléaire. Il est le lieu de stockage de l’ADN. L’ADN y est présent sous deux formes : une forme décondensée, lorsque la cellule ne se divise pas : la chromatine; une forme très condensée, lorsque la cellule se divise.
 
== Anomalies de la conformation de la chromatine ==
 
Le génome humain contient environ 23 000 gènes qui doivent s’exprimer selon les types cellulaires et selon une chronologie précise. Les cellules régulent l’expression des gènes en enroulant l’ADN autour d’agrégats (octamères) de protéines histones globulaires pour former des nucléosomes. Ces nucléosomes d’ADN et d’histones forment la chromatine, qui est visible dans le noyau en microscopie optique ou électronique.
 
La chromatine est ainsi la forme dense de l’ADN dans les cellules eucaryotes. La régulation dynamique de la structure de la chromatine est une nécessité pour les fonctions nucléaires qui requièrent un accès à l’ADN, comme la réplication, la transcription et la réparation de l’ADN.
 
Dans les nucléosomes, de courts segments d’ADN sont enroulés de façon serrée autour de structure en disque formées de deux sous-unités de protéines histones H2A, H2B, H3 et H4. Les protéines histone sont modifiées de façon covalente par un certain nombre de réactions, comme l’acétylation ou la phosphorylation, qui régule l’interaction ADN-histone.
 
Les mutations des gènes codant pour les enzymes contrôlant ces réactions peuvent entraîner des anomalies de la structure de la chromatine, et par conséquent une dérégulation de la transcription génique et des anomalies de l’expression protéique.
 
Les changements de structure de la chromatine influencent l’expression génique: les gènes sont inactivés lorsque la chromatine est condensée; les gènes sont exprimées lorsque la chromatine est décondensée. Cette dynamique de la chromatine est contrôlés par des états réversibles épigénétiques de méthylation de l’ADN et de modification des histones.
 
Les enzymes impliqués dans ces processus comprennent les méthyltransférases de l’ADN, les histones acétylases et déacétylases et la protéine MECP2 de liaison aux radicaux méthyl. Les anomalies de ces états épigénétiques sont à l’origine de phénotypes très anormaux constituants des maladies génétiques particulièrement graves.
 
=== Le syndrome de Williams-Beuren et le complexe WINAC ===
 
Le syndrome de Williams-Beuren et le complexe WINAC
 
Le syndrome de Williams-Beuren est un syndrome de délétion de gènes contigus dû à une délétion de gène contigu autour du gène de l’élastine en 7q11.23. Il est à l’origine d’anomalies neurologiques et malformatives sévères. En plus du gène de l’élastine, un des gènes délétés est le gène WSTF, qui code pour une des sous-unités du complexe protéique WINAC, un complexe multifonctionnel ATP-dépendant de remodelage de la chromatine.
 
WSTF fonctionne comme une protéine plate-forme pour l’assemblage des composantes de WINAC. Il interagit directement avec le VDR d’une façon indépendante du ligand. WINAC peut réarranger le nucléosome autour d’éléments de réponse négative ou positive pour des molécules comme la vitamine D (VDRE).
 
=== Pathologie des complexes SWI/SNF ===
 
Les complexes SWI/SNF activent la transcription en remodelant les nucléosomes, augmentant ainsi l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de liaison. Il associe plusieurs composantes comme les protéines SMARCA1, SMARCA2, SMARCA3, SMARCA4, SMARCB1 (INI1/SNF5).
 
Les complexes SWI/SNF remodèlent les nucléosomes et modifient la topologie de la chromatine de façon dépendante de l’ATP en perturbant l’interaction ADN-histones. Ils facilitent ainsi le glissement du nucléosome, et l’accessibilité de l’ADN aux facteurs de transcription. Les complexes SWI/SNF régulent les gènes localement. Ainsi, chez la levure, par exemple, la transcription de 5% de l’ensemble des gènes serait modifiés par des mutations expérimentales de SWI/SNF. Les complexes SWI/SNF interagissent avec beaucoup de protéines jouant un rôle central dans le développement cancéreux, comme RB, p53, MYC, MLL, BRCA1, et la beta-caténine (CTTNB1). Ainsi, l’inactivation fonctionnel du complexe SWI/SNF perturbe un grand nombre de voies de contrôle de la croissance cellulaire.
 
Trois de ces composantes ont été impliqués dans les maladies humaines et les tumeurs : SMARCB1, SMARCA2 et SMARCA4.
 
Le gène SMARCB1 code pour la protéine INI1/SNF5, protéine-clé régulant la structure de la chromatine. L’inactivation des deux allèles du gène SMARCB1 est à l’origine de la survenue d’une des tumeurs les plus malignes rencontres chez l’homme, la tumeur rhabdoïde maligne. Les mutations germinales dans le syndrome de prédisposition à la tumeur rhabdoïde maligne (MIM.609322) qui associe des tumeurs rhabdoïdes malignes, des tumeur rhabdoïdes/tératoïdes atypiques (AT/RT) cérebrales et des tumeurs primitives neuroectodermiques cérebrales (cPNET), maintenant dénommée AT/RT dans ce contexte. Des mutations somatiques du gène SMARCB1 ont été retrouvées dans des formes sporadiques de ces tumeurs et dans d’autres types tumoraux.
 
SMARCA2: Des mutations de SMARCA4 ont été observés dans 15% des cancers du poumon.
 
== Anomalies de l’enveloppe nucléaire ==