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Un grand nombre de maladies sont associées à des mutations, en général dominant négatives, des gèenes de kératine. La plupart de ces mutations sont des mutations faux-sens ou de petites insertions ou des délétions décalant le cadre de lecture, et touchant principalement le corps de la molécule de kératine. Les mutations touchant les motifs hélice frontière du corps entraîne en général une maladie sévère et ont une forte pénétrance. Les mutations ayant lieu ailleurs causent une maladie moins sévère ou une simple prédisposition, comme pour les gènes codant pour les kératine-8 (KRT8) et -18 (KRT18). Les mutations moins actives peuvent conduire à des maladies touchant seulement les zones cutanées les plus exposées à la pression comme les paumes et les plantes, comme dans les hyperkératoses épidermolytiques palmo-plantaires.
Pathologie des kératines conventionnelles
Les études de microscopie électronique (ultrastructure) réalisées dans les années 80 ont montré que les cellules basales épidermiques des patients ayant une épidermolyse bulleuse simplex contiennent des agrégats denses cytoplasmiques. Entre les années 80 et 90, diverses expérimentations ont montré que les mutations des gènes de kératines provoquait une agrégation des kératines dans le cytoplasme des cellules cultivées et une fragilité mécanique des cellules épithéliales in vivo.
Peu aprèes, des mutations des gènes codant pour la kératine-5 (KRT5) et la kératine-14 (KRT14) ont été décrites chez des patients ayant une épidermolyse bulleuse simplex. Chez ces patients, on observe la formation de bulles après un traumatisme frictionnel dans la zone basale de l’épiderme, où la kératine-5 (KRT5) et la kératine-14 (KRT14) sont les plus abondantes.
Les mutations dominantes des gènes codant pour la kératine-1 (KRT1) ou son partenaire, la kératine-10 (KRT10), s’exprimant dans l’épiderme suprabasal, sont à l’origine d’hyperkératose épidermolytique.
Les maladies des kératines sont caractérisées par une fragilité, ou parfois une hyperplasie, des tissus exprimant la kératine. Les filaments périnucléaires se rétractent dans le cytoplasme ce qui entraîne une baisse de la résistance cytoplasmique aux déformations cellualires.
Les mutations qui altérent les modifications post-traductionnelles ou les interactions avec les autres protéines cellulaires peuvent aussi entraîner une fragilité cellualire en perturbant les propriétés et la fonction des filaments intermédiaires.
Les mutations de la kératine-8 (KRT8) et de la kératine-18 (KRT18) diminuent la solubilité de ces keratins, perturbent leur phosphorylation et leur glycosylation. Les mutations de ces deux gènes qui permettent la formation du filament sont un facteur de risque pour la cirrhose hépatique. De plus, certaines mutations de KRT8 seraient des facteurs de prédisposition aux maladies inflammatoires du tube digestif et à la pancréatite chronique.
L es mutations de la kératine-14 (KRT14) altèrent la dynamique cytosquelettique et la solubilité de la protéine lorsque le gene mute est introduit dans les cellules épithéliales.
Pathologie des kératines des poils et des cheveux
Le monilethrix est une kératinopathie caractérisé par une irrégularité et une fragilité des cheveux. Il est causé par des mutations des gènes KRTHB1 et KRTHB6, codant respectivement pour les kératines pilaires keratins Hb1 and Hb6.
Plusieurs autres kératines épithéliales s’expriment spécifiquement dans les follicules pilaires, comme la kératine-6hf. Des variations de séquence du gène de cette protéine sont des facteurs de risque du syndrome loose-anagen et de la pseudo-folliculite de la barbe.
Le chevauchement de la distribution des kératines dans les follicules pilaires expliquent probablement la rareté des kératinopqthies touchant les cheveux. Cependant, il est probable que les gènes de kératine jouent un rôle dans genèse de plusieurs maladies des cheveux ou dans des variations normales de leurs caractéristiques.
A-2. Pathologie des desmines (desminopathies)
La desmine est un filament intermédiaire de type III, spécifique du muscle, exprimé dans le muscle lisse et le muscle strié cardiaque et squelettique.
Les desminopathies constituent un groupe de maladies identifié en 1998 et causé par des anomalies génétiques du gène codant pour la desmine. Elles entraînent une dystrophie musculaire.
alpha B-crystallin (CRYAB) and desmin-related myopathy
Les mutations gain-de-fonction du gene CRYAB codant pour l’alpha B-crystalline sont également à l’origine d’une desninopathie. En effet, l’alpha B-crystalline est une protéine chaperone qui régule l’organisation de plusieurs filaments intermédiaires cytoplasmiques, comme la desmine dans le muscle et la phakinine et la filensine dans l’œil. Les mutations inactivatrices de CRYAB sont à l’origine de cataracte congénitale.
A-3. Pathologie des microfilaments beaded
Plus de 99% du cristallin, la lentille oculaire des vertébrés, est composé de cellules lenticulaires hautement spécialisées. Comme pour les globules rouges, cette différentiation inclut la perte de toutes les organelles cytoplasmiques membraneuses. Les cellules lenticulaires ne sont pas détruites après leur mort et persistent localement pendant toute la vie de l’organisme. Ce phénomène s’accompagne d’intenses remaniements du cytosquelette cellulaire. Bien que des microfilaments d’actine, les microtubules et les filaments intermédiaires de vimentine s’observent dans les cellules nouvellement formés, ils disparaissent précocément au cours de la différentiation.
Les deux protéines de filaments intermédiaires de la cellule lenticulaire sont la phakinine (CP49) et la filensine (CP115), qui s’expriment dès que la différentiation a commencé. Ces deux protéines constituent les éléments principaux d’une composante du cytosquelette appelée ‘filaments perlés’, très abondants dans les cellules lenticulaires du cristallin..
Les mutations de la phakinine sont à l’origine de cataracte dominante congénitale ou infantile. Il est assez probable que les mutations de son partenaire protéique, la filensine, puissent également donner le même tableau clinique.
Les mutations inactivatrices du gene CRYAB codant pour la protéine alpha B-crystalline, chaperone des protéines phakinine et filensine, désorganisent les filaments perlés et sont à l’origine de cataracte congénitale.
A-4 GFAP
La protéine fibrillaire acide gliale (GFAP pour glial fibrillary acidic protein) forme les fibres de Rosenthal dans plusieurs situations pathologiques comme les astrocytomes pilocytiques.
Les mutations germinales du gène de la GFAP sont à l’origine de la maladie d’Alexander, une maladie neurodégénérative.
A-5 Periphérine
La périphérine forme, comme la desmine, des filaments intermédiaires de type III. Cette protéine cytosquelettique s’observe dans les neurones du système nerveux périphérique et dans les neuroblastes en culture. Des variants (polymorphismes) du gène de la périphérine entraînent des susceptibilités à la sclérose latérale amyotrophique (MIM.105400).
A-6 Les neurofilaments
Les neurofilaments sont des filaments intermédiares spécifiques des neurones. Ils s’assemblent en s’associant par leur partie centrale, des domaines alpha-hélice de type coiled-coil. Les chaînes de neurofilaments sont classés selon leur masse molécualire : chaîne lourde (NEFH), chaîne moyenne (NEFM) et châine légère (NEFL).
Les NEFH et les NEFM se différencient des NEFL, car elles contiennent un domaine carboxy terminal (queue) forment des connections avec les structures adjacentes et les autres neurofilaments. Les neurofilaments contiennes des motifs répétés KSP qui sont des motifs consensus pour les proline kinases, hautement phosphorylés in vivo. Leur fonction est donc certainement régulée par leur phosphorylation.
En association avec les autres composantes axonale comme les microtubules, ils forment le cytosquelette dynamique de l’axone. Ils gèrent et régulent la plasticicté du cytosquelette axonal par la régulation de la croissance des neurites, du calibre axonal et du transport axonal.
Pathologie (les neurofilamentopathies)
Les mutations de la chaîne légère de neurofilaments (NEFL) sont observés dans certaines formes de maladie de Charcot-Marie-Tooth axonale.
Les mutations de la chaîne lourde de neurofilaments (NEFH) sont des causes potentielles de sclérose latérale amyotrophique sporadique (MIM.105400). Cette pathologie peut également être causée par des mutations de la périphérine, un filament intermédiaire de type III présent dans les neurones des cellules du système nerveux périphérique et dans les neurones en culture.
A-7 Laminopathies
Les lamines constituent une famille de polypetides composant la couche protéinacée appose à la membrane interne nucléaire. Chez les mammifères, 3 lamines, lamine-A (LMNA), lamine-B (LMNB), et lamine-C (LMNAC), ont été décrites avec des poids moléculaires allant de 60,000 à 78,000. Les lamines –A et –C possédent une forte homologie de séquence et diffèrent de la lamine-C.
Pathologie des lamines (Laminopathies)
Les laminopathies regroupent les maladies causées par les anomalies des protéines de l’enveloppe nucléaire. La plupart intéressent la lamine-A, qui s’exprime sur la plupart des cellules adultes.
Les laminopathies constituent un groupe de maladies génétiques exprimant un phénotype variable, causé par des mutations du gène LMNA qui code pour les isoformes A et C (lamine A/C), exprimées différentiellement lors du développement.
Les mutations du gene LMNA ont été impliqués dans une dizaine de maladies. Il s’agit en général de maladies de survenue tardive qui touchent des tissus très différenciés de façon très sélective, comme des cardiomyopathies avec troubles de conduction, ou des maladies systémiques, comme des syndromes de vieillissement prématuré. Plusieurs de ces maladies ont été reproduits par inactivation génique de LMNA chez la souris.
Un des traits principaux de ces maladies est la perte musculaire que l’on obsevre dans la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, la cardiomyopathie dilatée associée aux anomalies de LMNA et la dystrophie musculaire des ceintures (limb-girdle muscular dystrophy).
Alors que les mécanismes physiopathologiques conduisant à ces phénotypes restent obscures, deux hypothèses de travail sont évaluiées actuellement : les anomalies de régulation génique et les anomalies de l’architecture nucléaire à l’origine d’une fragilité cellulaire. En effet, il y a un lien direct entre l’absence de protéine LMNA et la fragilité nucléaire des cellules vivantes. Cette anomalie nucléaire indique une perte d’interaction entre le noyau et le cytosquelette environnant. En effet l’organisation tridimensionnelle de filaments d’actine, de vimentine et de tubuline est anormale dans les cellules MEF-/-. Cette perte de la rigidité nucléaire est associée à une perte des interactions physiques entre les structures nucléaires, comme les lamines, et le cytosquelette.
La lame nucléaire (nuclear lamina) contribute à la forme, la taille et l’intégrité du noyau, le nombre et la position des pores nucléaires, ainsi que l’organisation de l’hétérochromatine.
Les lesions musculaires causées par les mutations de la lamine A/C sont associées èa une perte d’intégrité nucléaire après des traumatismes répétés, comme dans les maladies causées par les anomalies des filaments intermédiaires cytoplasmiques. De plus, à la différence des ces dernières, une part importante des mutations pathogènes de la lamine A/C sont situées en dehors de l’hélice, dans la queue de la lamine A/C. Cependant, la plupart des tissus affecté par les laminopathies ne sont pas exposées particulièrement aux traumatismes.
Pathogénie des laminopathies
La pathogénie des laminopathies est probablement associée aux autres fonctions des lamines encore peu connues, comme le contrôle de l’expression génique. Le rôle des lamines dans le contrôle de l’expression génique est suggéré par la liaison à la chromatine, à des facteurs de transcription spécifique, dont certains spécifiquement exprimés dans les adipocytes, et des protéines impliqués dans cetains processus nucléaires comme la réplication de l’ADN ou la maturation des ARN.
Par ailleurs, les lamines exercent une action sur le réticulum endoplasmique, contigu à l’enveloppe nucléaire. En effet, des composants clés de l’enveloppe nucléaire comme l’émérine sont répartis de façon anormale dans les citernes du reticulum endoplasmique des fibroblastes de patients porteurs d’une mutation de la lamine A/C. Le lien entre ces mutations et les dysfonctions du reticulum endoplasmique ne sont pas encore connu : elle pourrait entrainer un stress cellulaire global ou altérer la réponse cellulaire aux stress spécifiques, comme le choc thermique.
D’autres études seront nécessaires pour connaître les effets variables et pléiotropes des mutations de la lamine. Ainsi, la structure atomique du domaine de queue de la lamine A montre que les mutations de la lamine A/C à l’origine des lipodystrophies partielles familiales et la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss touche ce domaine de façon différente et pourrait agir en perturbant les interactions avec des protéines partenaires.
B. Pathologie des microfilaments d’actine
Les microfilaments, ou microfilaments d’actine, forment deux brins enroulés d’actine de 7 nm de diamêtre et peuvent mesurer jusqu’à plusieurs centimêtres de long. Ce composant du cytosquelette joue un rôle critique dans les changements de forme et la motilité de la cellule.
L’actine forme la composante principale des filaments fins des cellules musculaires et des microfilaments du cytsquelette des cellules non-musculaires. Les séquences d’acides aminés des différentes isoformes d’actine sont très homologues et trèes conservées au cours de l’évolution. Plusieurs classes d’actines sont distingués : les alpha-actines (gènes ACTA1 et ACTA2), beta-actins (ACTB), actines cardiaques (ACTC), les actines gamma (ACTG1, ACTG2). Les isoformes beta et l’actine-gamma diffèrent par une substitution de 4 acides aminés à la partie N-terminale de la molécule. Ils sont co-exprimés dans les cellules non-musculaires.
Les fonctions du cytosquelette d’actine sont multiples : il maintient ou modifie la forme de la cellule, règle la division cellulaire, assure la transmission des signaux externes, maintient en place certaines organelles cellulaires. Il joue également un rôle clé dans la motilité cellulaire et dans le mouvement de vésicules cytoplasmiques à l’intérieur de la cellule. Il peut également jouer des rôles-clés dans des fonctions cellulaires spécifiques, comme l’activation des cellules T au cours de la réponse immune et la phagocytose.
Régulation des microfilaments d’actine
Plsuieurs familles de protéines contrôlent la formation et la fonction des microfilaments d’actine :
- les petites GTPases de la famille Rho comme Rho (MIM.165370), RAC (MIM.602048), et CDC42 (MIM.116952)
- les 7 membres du complexe ARP2/3 complex (MIM.604221)
- la protéine WASP (MIM.301000), mutée dans le syndrome de Wiskott-Aldrich, la protéine WASP-like (WASL) (MIM.605056), et WASF1.
WASP (MIM.301000), WASP-like (WASL) (MIM.605056) et WASF1 sont des transducteurs impliqués dans la transmission des signaux venant récepteurs tyrosine kinase et de petites GTPases vers les microfilaments d’actine.
La protéine WAVE est une protéine homologue de la verproline de la famille des WASPs qui forme avec WASP le réseau WASP-WAVE qui lie les signaux d’amont avec l’activation du complexe ARP2/3, qui induit la polymérisation rapide du microfilament d’actine. Cette polymérisation est cruciale pour la réorganisation du réseau cytosquelettique d’actine à la périphérie de la cellule lors de processus comme la motilité cellulaire, le trafic vésiculaire et aux cours des infections cellulaires.
D’importantes familles de protéines liées à la membrane interagissent avec les protéines de la famille de WASP et de WAVE, apportant un deuxième niveau de régulation dépendant de la membrane à la polymérisation des microfilaments d’actine.
Pathologie des microfilaments d’actine of actin microfilaments
Les mutations des gènes codant pour les protéines d’actine sont èa l’origine de cardiomyopathies dilatée et/ou hypertrophique, de myopathies de type némaline ou avec excès de myofilaments fins et d’une forme de surdité progressive dominante.
Les gènes de la famille Rho jouent un rôle dans les processus tumoraux.
Les mutations germinales de la protéine WASP sont à l’origine du syndrome de Wiskott-Aldrich et de la thrombocytopénie liée à l’X (XLT) .
Par ailleurs, la polymerisation des microfilaments d’actine peut aussi être perturbée par les anomalies de la voie des inositols phophates, comme dans la maladie de Lowe, due à des mutations du gène OCRL1, qui code pour la phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate 5-phosphatase (#12428211#).
Cofilines
Les cofilines (CFLs: CFL1 et CFL2) sont des protéines ubiquitaires régulant l’actine. Elles lient et dépolymérisent les filaments d’actine F et inhibent la polymérisation de l’actine-G monomériques de façon pH dépendente. Elles sont impliquées dans la translocation du complexe actine-cofiline du cytoplasme vers le noyau.
En pathologie, la voie des cofilines est un déterminant majeur des métastases. En effet, l’activité globale de la voie des cofilines (et non une protéine unique), détermine le phénotype invasif ou métastatique des cellules tumorales. Des inhibiteurs de la voie des cofilines sont actuellement en développement et pourrait avoir une action anti-métastatique.
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