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Une petite partie des borrélies peuvent en effet survivre aux antibiotiques en se protégeant dans une forme ''« cystique »''. Elles entretiennent ainsi une infection latente (d'où le caractère récurrent des symptômes de borréliose).
Ayant constaté de spectaculaires améliorations des symptômes dès le début des antibiothérapies, on a d'abord cru que les antibiotiques adaptés étaient toujours efficaces en suivant la durée de traitement jugée pertinente jusque là, mais de nombreux patients, quelques semaines, mois ou années après leur traitement font des rechutes (à leur tour atténuées par le traitement antibiotique)<ref>[http://www.lymeinfo.net/medical/LDPersist.pdf Revue d'articles relatifs à des études ayant montré les capacités de résistance des borrélies aux antibiothérapies]</ref>. Les premiers retours d'expérience ont montré que des rechutes sont possibles (sans réinfection), des mois ou des années après une apparente guérison ou après une nette amélioration<ref name="Kufko"/>.
Les bactéries survivent probablement dans des organes ou parties d'organes moins accessibles au système immunitaire et aux molécules antibiotiques (par exemple dans l'[[humeur vitreuse]] ou dans son enveloppe<ref>Meier P; Gau M; Spencker FB; Gau M; Spencker FB; Wiedemann P. GR; Kamradt T ; 1998 ''Pars plana vitrectomy in Borrelia burgdorferi endophthalmitis'' ; Klin Monatsbl Augenheilkd, 213(6):351-4. </ref>) ou dans certaine zones fibreuses ou de [[collagène]] des tissus conjonctifs (membranes synoviales[[synovial]]es par exemple) ou dans les [[fibroblaste]]s, ce qui a été confirmé par diverses observations au microscope optique ou électronique montrant une persistance de spirochètes vivants dans des tissus conjonctifs synoviaux profonds (où l'on a aussi détecté leurs antigènes) chez des malades chroniques traités une ou plusieurs fois. " Si des spirochètes sont déjà piégés dans un tissu qui est inaccessible aux antibiotiques par exemple dans le fibrineux et le collagène des tissus ou dans les fibroblastes, une forte dose parentérale d'antibiotiques, ou une combinaison de thérapies de longue durée sont nécessaires pour éliminer les spirochètes ".
En 1996, Mursic et ses collègues concluaient déjà en 1996<ref>Mursic VP; Wanner G; Reinhardt S; Wilske B; Busch U; Marget W. 1996 ''Formation and cultivation of Borrelia burgdorferi spheroplast L-form variants.'' Infection, 24(3):218-26</ref> à la persistance clinique de ''B. burgdorferi'' chez des patients ayant développé une borréliose de Lyme, malgré une antibiothérapie jugée adaptée à l'époque. Chez ces patients, des borrélies vivantes ont été trouvées dans des biopsies de fluide cerébrospinal, de peau, de l'œil, du cœur et des articulations. Les auteurs pensent, d'après étude ''in vitro'' de formes atypiques de la bactérie (cystes notamment) que les Borrélies peuvent sous certaines formes survivre à une antibiothérapie qui était jugée adaptée et opportune jusqu'alors.
<br />L'infection semble se poursuivre à bas bruit au point d'échapper aux tests sérologiques. La même année une autre étude (randomisée, en double aveugle)<ref>Luft BJ; Dattwyler RJ; 1996 ; ''Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans'' A double-blind, randomized, controlled trial. Annals of Internal Medicine, 124(9):785-91</ref> concluait à de fréquents échecs de l'antibiothérapie, les auteurs ajoutant, que « ''Cinquante-sept pour cent des patients qui avaient une rechute étaient séronégatifs au moment de la rechute''». Le {{Dr}} Burrascano estime que 55 % des malades chroniques sont séronégatifs<ref>Voir page 9 de la [http://www.lymepa.org/html/dr__j__burrascano_april_24__20_8.html présentation du {{Dr}} Burrascano] (Consulté 2010/02/21)</ref>. Toujours en 1996, une autre étude<ref>Bayer ME; Zhang L; Bayer MH. ; 1996 ; ''Borrelia burgdorferi DNA in the urine of treated patients with Lyme disease chronic symptoms. A PCR study of 97 cases.'' ; Infection, 24 No.5</ref> a porté sur 97 patients testés après un traitement antibiotique pour un érythème migrant : dans 74,2 % des cas, la PCR détectait encore dans leur urine des traces de l'ADN de B. burgdorferi, en dépit d'un traitement qui avait duré au moins 3 semaines et jusqu'à 2 mois, par voie orale ou intraveineuse. Chez 4 de ces patients, les résultats de PCR ont d'abord été négatifs (après le traitement) pour redevenir positifs 4 à 6 semaines plus tard. Tous ces patients continuaient à ressentir des symptômes similaires à ceux de la maladie de Lyme, souvent aggravés. Les auteurs ont noté que la plupart des patients de cette étude après quelques mois sans antibiotiques ont à nouveau développé des symptômes neurologiques et d'arthrite, avec une intensité croissante, de sorte que le traitement a été repris."
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