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Généralisation tardive de l'infection.
 
Après quelques mois ou années, certains patients non traités ou insuffisamment traités (on parle alors de ''« syndrome post-borréliose de Lyme »''<ref name=RecommandationsSuisses2006/>) voient tout ou partie des symptômes précédents s'aggraver et pour certains prendre un caractère [[chronique]], c'est-à-dire perdurant un long temps. Là aussi, de nombreux organes peuvent être concernés, dont les nerfs, les yeux, les tendons, les articulations, les muscles (ex : [[amyotrophie]] invalidante<ref>M Kianzowa, O Saraceni, J.M. Wilhelm and P Kieffe ; ''Maladie de lyme révélée par une amyotrophie invalidante'' (Lyme disease revealed by serious amyotrophy); ''[[Rev. Med. Interne]]'' ; Volume 14, Issue 7, 1993, Pages 723-726 ; DOI:10.1016/S0248-8663(05)81238-X</ref>), dont le [[cœur]] ou même la rate<ref>Cimmino MA, Azzolini A, Tobia F, Pesce Cm. Spirochète dans la rate d'un patient présentant la maladie de Lyme chronique. Amer J Clin Pathol 1989;91:95-7 </ref>.
<br />Les phénomènes inflammatoires et/ou dysimmunitaires incluent souvent des symptômes neurologiques (on parle alors de ''« neuroborréliose tardive »'' ; qui regroupe des encéphalomyélites chroniques et polyneuropathies sensitives axonales distales, et encéphalopathies tardives, généralement associées à des anomalies du [[liquide céphalo-rachidien]] (LCR) ; avec synthèse d'anticorps spécifiques dans le LCR (grade C)). 5 % des patients non traités sont alors victimes de symptômes neurologiques chroniques<ref>Fahrer H, Sauvain MJ, Zhioua E, Van Hoecke C, Gern LE. ''Longterm survey (7 years) in a population at risk for Lyme borreliosis : What happens to the seropositive individuals ?'' Eur J Epidemiol 1998;14:117-23.</ref> ; La polyneuropathie se manifeste d'abord avec des pics de douleurs, parfois accompagnés d'engourdissements et picotements dans les mains ou les pieds.
Un syndrome neurologique parfois appelé ''« encéphalopathie de Lyme »'' est associée à de subtils problèmes cognitifs tels que difficultés de concentration et perte de mémoire du court terme.
L'arthrite de Lyme peut à ce stade (ré)apparaître et s'aggraver (plus douloureuse et en séquences de plus en plus longues). Elle affecte classiquement les [[genoux]] (la radiographie y montre une hypertrophie synoviale et parfois un épanchement), mais chez une minorité de patients atteints, elle peut toucher d'autres articulations dont la [[cheville (anatomie)|cheville]], les [[coude]]s, les [[poignet]]s, [[hanche]]s et [[épaule]]s). La douleur est souvent légère ou modérée, souvent avec un gonflement de l'articulation en cause. Des [[kyste de Baker|kystes de Baker]] (ou [[Bursite poplitée]]) peuvent exister dans ces articulations, et crever en libérant leur contenu. Dans certains cas, une érosion osseuse est observée.
 
Des symptômes cutanés sont fréquents :
* L'[[acrodermatite chronique atrophiante]] (ou ACA autrefois aussi nommée « [[maladie de Pick-Herxheimer]] ») est le symptôme le plus net de cette troisième phase, mais il n'est principalement observée qu'en Europe et pas chez tous les patients<ref>Ostrov BE,Athreya BH. Lyme disease. ''Difficulties in diagnosis and management''. Pediatr Clin North Am 1991; 38:535-53.</ref>. L'ACA commence avec un changement de couleur et de texture d'une surface de peau, habituellement sur une région exposées au soleil des membres supérieurs ou inférieurs. L'atrophie se traduit par des surfaces de peau qui deviennent très fines et transparentes, prenant une apparence rappelant un papier froissé de cigarette et une couleur rouge à violacée, avec parfois l'apparence de certains [[lichens plan]]. L'ACA d'abord localisée peut ensuite s'étendre peu à peu et parfois se bilatéraliser. <br />Des symptômes évoquant une [[dermatomyosite]] peuvent aussi apparaître, induits par ''B Burgdorferi''<ref>J. Waton, A.-L. Pinaulta, J. Pouahaa and F. Truchetet ; ''Borreliose de Lyme mimant une dermatomyosite'' (Lyme disease could mimic dermatomyositis) ; ''[[Rev. Med. Interne]]'' Volume 28, Issue 5, May 2007, Pages 343-345 ; DOI:10.1016/j.revmed.2007.01.002</ref>. Cette acrodermatite pourrait n'être induite que par certaines borrélies européennes ou nord-asiatiques, dont ''[[Borrelia afzelii]]'' et probablement d'autres borrélies (''[[Borrelia garinii]]'' a déjà été détectée chez des patients présentant une ACA) en Europe.
 
* Une [[dermatite]] de type [[Cellulite]]<ref name=RecommandationsSuisses2006/> peut persister des années ;
* Le Pityriasis rosé de Gibert <ref name=RecommandationsSuisses2006>[http://lymeaware.free.fr/lyme/Diagnostiques/References/lymepaper-2f.pdf Borréliose de Lyme 2e partie : clinique et traitement Diagnostic et traitement de la borréliose de Lyme chez l’adulte et l’enfant] ; Recommandations de la Société suisse d’infectiologie ; Rev Med Suisse 2006 ; 2 : 925-34</ref> qui parfois cède à l'érythromycine administrée [[per os]] pendant 14 jours en doses fractionnées, ce qui évoque une cause bactérienne ne saurait être écartée, alors que l'on estime souvent la cause de cette affection comme étant virale<ref>{{en}} J Am Acad Dermatol 2000 Feb;42(2 Pt 1):241-4 ''Erythromycin in pityriasis rosea: A double-blind, placebo-controlled clinical trial''. Sharma PK, Yadav TP, Gautam RK, Taneja N, Satyanarayana L Department of Dermatology, {{Dr}} Ram Manohar Lohia Hospital, New Delhi, India </ref>.
Un [[lymphocytome]] cutané bénin peut apparaître, généralement sur le lobe de l'oreille ou sous forme de [[granulome]] (nodule rouge à violacé, de 1 à {{unité|2|cm}} de diamètre, avec sensation de chaud). Il peut aussi apparaitre sur le visage ou le thorax en prenant parfois un aspect tumoral, lupoïde à la vitro-pression.
 
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