Pathologie moléculaire/protéines/Anomalies quantitatives des protéines

Anomalies quantitatives des protéines

Comme nous l'avons vu dans le chapitre précédent, les anomalies d'expression des ARNm dues â des anomalies de copies d'ADN entrainent des anomalies quantitative d'expression des protéines.

Exemples:

Maladie de Charcot-Marie-Tooth et duplication génique
IGF2 et disomie uniparentale
Haploinsufficience
Effets des trisomies
Anomalies chromosomiques

Les anomalies d’expression des protéines sont des anomalies quantitatives qui peuvent entrainer d’importantes anomalies phénotypiques.

Anomalies d'expression constitutionnelles

Les anomalies chromosomiques numériques entrainent des anomalies d’expression d’un grand nombre de gènes qui entrainent des anomalies morphologiques assez stéréotypées.

Ainsi les trisomies 13, 18 et 21 entrainent des tableaux phénotypiques assez évocateurs : syndrome de Patau, syndrome d’Edwards et syndrome de Down (ou mongolisme), respectivement. Des centaines de phénotypes dus à des anomalies chromosomiques ont maintenant été décrits et sont dus à des anomalies quantitatives de ce type.

Anomalies d’expression tumorales

Nombre de copies géniques Dans les tumeurs, de simples anomalies chromosomiques numériques peuvent causer des dérégulations d’expression suffisantes pour causer un processus tumoral :

trisomie 8 dans les blastomes pleuropulmonaires
trisomies 7 et 17 dans les carcinomes papillaires de type 1 du rein
isochromosome 12p i(12p) dans les tumeurs germinales

Augmentation d'expression L’expression d’un oncogène peut être augmentée par son déplacement par une translocation dans la région promotrice d’un autre gène, comme le promoteur du gène des immunoglobulines ou du récepteur T dans les lymphomes B ou T, respectivement.

Son expression peut également être dérégulée par l’insertion d’un rétrovirus, qui soumet son expression aux séquences régulatrices du rétrovirus. Observée initialement chez l’animal, cette intégration rétrovirale a permis l’identification de dizaines d’oncogènes. Chez l’homme, il n’a été décrit que pour le rétrovirus T-lymphotropique humain HTLV-1 dans les leucémies/lymphome T.

Plus récemment, des stratégies de thérapie génique par rétrovirus ont été a l’origine de lymphoprolifération par un mécanisme voisin.

L’amplification génique est un mécanisme augmentant le nombre de copies d’un gène de 5 |à plusieurs milliers, formant un amplicon. L’augmentation du nombre de copies d’un oncogène ou d’un gène de fusion issu d'une translocation constitue un important avantage sélectif pour une cellule tumorale, dont les descendantes (sous-clone) vont progressivement acquérir un avantage sélectif sur les autres cellules.

Inversement, les deux allèles d’un gène suppresseur de tumeur peuvent être inactivés successivement par des mutations, des délétions ou des monosomies emportant tout le chromosome.