Pathologie moléculaire/protéines/Anomalies post-traductionnelles

Anomalies post-traductionnelles

Après le processus de traduction qui se déroule dans les ribosomes du réticulum endoplasmique, les protéines font l’objet de nombreux phénomènes post-traductionnels.

Anomalies de la glycosylation protéique

Le plus important d'entre eux est la glycosylation post-traductionnelle des protéines. Des mutations dans les gènes des enzymes contrôlant cette glycosylation sont à l’origine des syndromes CDG.

Anomalies de la lipidation des protéines

Des acides gras peuvent également être fixés sur les protéines dans le réticulum endoplasmique ou l’appareil de Golgi. En fonction du type d’acides gras, on distingue entre autres : acylation, prénylation, farnesylation et palmitoylation. Plusieurs inhibiteurs de la farnesyltransferase sont actuellement à l’étude et pourraient avoir une action anti-tumorale en inhibant une tyrosine kinase activée oncogénique ou une protéine de fusion.

La prénylation est une modification post-traductionnelle des protéines constituée par l’ajout d’un lipide isoprénoide.

La lipidation (prénylation ou isoprénylation) est l’addition d’une molécule hydrophobe à une protéine. Cette adjonction facilite l’attachement de la protéine aux membranes cellulaires, semblable aux ancres lipidiques comme l’ancre GPI. Les groupes prényl jouent également un rôle important dans les liaisons protéine-protéine par des domaines spécialisés liant les groupes prényl.

Toutes les radicaux isoprényl sont des produits de la voie de la HMG-CoA réductase: geranylgeraniol (GG), farnesol et dolichol.

Parmi les protéines subissant une prénylation, on note le gène ras, qui joue un rôle clé dans plusieurs voies de tumorigenèse, en particulier la tumorigenèse colique. Les inhibiteurs des enzymes de la prénylation (par exemple, la farnesyltransferase) pour ainsi inhiber la croissance tumorale liée à l’activation du gène RAS. Les protéines RABs sont impliquées dans la régulation du transport vésiculaire. Bien qu’intrinsèquement soluble, l’ajout post-traductionnel d’un groupement isoprénoide (isoprénylation) permet aux protéines RABs de s’associer avec la face cytoplasmique de organelles et vésicules intracellulaires liées aux membranes. RAS et beaucoup d’autres protéines oncogènes subissent une suite complexe de modifications post-traductionnelles qui sont initiées par l’ajout d’un lipide isoprénoide par un processus dit de prénylation. Après la prénylation, ces protéines subissent habituellement une endoprotéolyse par la protéase RCE1, puis une méthylation carboxyl par une méthyltransférase appelée isoprénylcysteine carboxyl méthyltransférase (ICMT).

L’inhibition des étapes post-prénylation de ces modifications, en particulier la méthylation catalysée par l’ICMT, pourrait contribuer à un contrôle de la prolifération cancéreuse. Cependant, bien que des inhibiteurs des enzymes de la prénylation soient en cours d’essai clinique, leur utilité et leur efficacité semblent limitées.