Pathologie/Pathologie générale/Dépôts tissulaires

Dépots tissulaires

Un certain nombre de biomolécules et de substances chimiques peuvent s'accumuler dans les tissus biologiques, modifier leur taille et perturber leur fonction.

Il peut s'agir de :

• d'une protéine anormale
  • une substance amyloïde dans l'amylose
  • la protéine Tau dans les Tauopathies

Dépôts extracellulaires

Amyloses

Le terme d'"amylose" regroupe un ensemble de maladies caractérisées par le dépôt extracellulaire sous forme fibrillaire d'un matériel protéique autologue devenu insoluble.

Les dépôts d'amylose peuvent être localisés, limités à certains tissus, ou diffus, touchant de nombreux organes (amylose systémique). La symptomatologie dépend du siège et de l'importance des dépôts. L'analyse biochimique a montré l'existence de nombreuses protéines amyloïdes permettant d'élaborer une classification des amyloses.

Nature de la substance amyloïde

L'analyse biochimique de la substance amyloïde extraite des tissus a montré qu'elle est constituée pour 90% d'un composant fibrillaire, de nature protéique, caractéristique de chaque variété d'amylose et, pour 10%, d'un composant non fibrillaire ou composant P, glycoprotéique commun à toutes les amyloses.

Les fibrilles amyloïdes

- Structure des fibrilles

Les fibrilles ont un aspect caractéristique et identique dans toutes les variétés d'amylose. Elles sont rectilignes, enchevêtrées les unes aux autres et mesurent de 7 à 10 nm de diamètre. Une fois déposées elles persistent dans les tissus car, in vivo, elles sont résistantes aux processus normaux du catabolisme protidique. Cela est dû au fait qu'elles sont constituées de chaînes polypeptidiques arrangées en feuillets beta-plissés, c'est-à-dire anti-parallèles.

- Mécanisme de la fibrillogénèse

Les fibrilles amyloïdes se forment à partir d'une protéine précurseur autologue. Il peut s'agir d'une protéine normale présente en excès ou, plus souvent, d'une protéine anormale (soit par mutation génétique, soit par altération acquise). La protéolyse incomplète du précurseur entraîne la formation de fragments protéiques amylogènes.

- Nature de la protéine amyloïde fibrillaire :

On connaît actuellement plus d'une quinzaine de protéines amyloïdes. Les protéines les plus importantes responsables d'une amylose systémique sont les protéines AL (dérivées des chaînes légères lambda ou kappa des immunoglobulines) et la protéine AA (dérivée de la protéine sérique SAA).

Des mutations génétiques de la transthyrétine sont à l'origine d'amyloses héréditaires avec neuropathie grave (neuropathie familiale portugaise). La transthyrétine est le transporteur de la vitamine A. La beta2-microglobuline est la protéine amyloïde de l'amylose ostéo-articulaire, du patient dialysé chronique.

Plusieurs hormones sont à l'origine d'amylose localisée endocrinienne. Ainsi la calcitonine est la protéine amyloïde du cancer médullaire de la thyroïde. La protéine beta-amyloide est la protéine amyloïde de l'amylose cérébrale de la maladie d'Alzheimer.

Le composant P de l'amylose

Toutes les amyloses comportent un même composant non fibrillaire, ou composant P. C'est une glycoprotéine produite par le foie, appartenant à la famille des pentraxines. Le composant P se fixe étroitement aux fibrilles amyloïdes par une liaison dépendante du calcium. Le composant P pourrait ainsi inhiber la dégradation enzymatique des protéines amyloïdes.

On peut évaluer la distribution des dépôts d'amylose dans l'organisme en réalisant une scintigraphie au composant P* marqué.

Anatomie pathologique

Macroscopie

Les organes infiltrés par l'amylose ont souvent une taille et un volume augmentés et sont de coloration plus pâle que les organes normaux : foie et rein "vieil ivoire", rate "jambon cuit". Les dépôts amyloïdes de la langue entraînent une macroglossie. Les dépôts sous-cutanés entraînent la formation de masses jaunâtres très caractéristiques (périorbitaires, palpébrales).

Les organes infiltrés par l'amylose ont un aspect cireux et une consistance ferme.

Histologie

Quelle que soit sa localisation l'amylose possède des caractéristiques histologiques bien particulières qui permettent le diagnostic.

Diagnostic histologique de l'amylose

Les dépôts amyloïdes sont EXTRACELLULAIRES. Ils se font au contact des matrices extracellulaires, dans les structures vasculaires (petites artérioles de tout l'organisme, sinusoïdes hépatiques, glomérules rénaux...) et dans le tissu conjonctif interstitiel des parenchymes ou des organes (derme, chorion des muqueuses digestives, tissu adipeux, périnèvre, synoviale articulaire etc...). L'architecture des tissus atteints est généralement préservée.

Les dépôts amyloïdes sont amorphes, ne contiennent pas de noyaux et n'entraînent pas de réaction inflammatoire à leur contact. Ils étouffent progressivement les structures normales. Ils sont chromophiles (rose à l'hématéine éosine, vert au trichrome au vert lumière). Ils sont positifs au PAS et métachromatiques au violet de Paris (ces 2 propriétés sont dues à la fraction glucidique du composant P).

La coloration spécifique de l'amylose et nécessaire pour affirmer le diagnostic est le Rouge Congo. Dans l'espace ménagé entre deux feuillets anti-parallèles les molécules de Rouge Congo viennent s'accrocher. Les dépôts amyloïdes sont alors colorés en rouge.

L'observation de la lame en lumière polarisée (2 filtres croisés) montre une biréfringence verte-jaune, spécifique des dépôts amyloïdes (car due à l'arrangement anti-parallèle).

Au microscope électronique les dépôts d'amylose sont faits de fibrilles caractéristiques.

Comment déterminer la nature de la protéine amyloïde ?

L'étude immunohistochimique permet de caractériser, à l'aide d'anticorps spécifiques, la protéine amyloïde. Cette étude se fait préférentiellement sur un prélèvement congelé.

Amylose AL

La protéine amyloïde est une chaîne légère d'immunoglobuline (lambda plus fréquemment que kappa). L'amylose AL frappe principalement le rein, le foie, le cœur et le tissu sous-cutané. Elle se rencontre au cours des dysprotéinémies (myélome multiple, maladie de Waldenström, gammapathie monoclonale bénigne).

Amylose AA

La protéine amyloïde est la protéine AA. Les dépôts s'observent principalement dans le rein, le tube digestif, les glandes endocrines. L'amylose AA caractérise l'amylose "réactionnelle", compliquant les maladies inflammatoires chroniques (maladies rhumatismales, maladies intestinales), les infections chroniques (tuberculose, escarres infectés des paraplégiques) et certains cancers.

L'amylose AA complique aussi une maladie hérédo-familiale : la maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale, qui touche certaines populations du bassin méditerranéen.

Les autres variétés d'amylose sont plus rares et, en fonction des circonstances cliniques, le pathologiste utilisera tel ou tel anticorps pour déterminer la nature de l'amylose : anticorps anti-transthyrétine 2dans le cas d'une amylose nerveuse familiale; anticorps anti- microglobuline dans le cas d'une amylose du canal carpien chez un hémodialysé etc...

Quel organe biopsier pour faire le diagnostic d'amylose ?

Dans les formes systémiques la biopsie rectale peut être réalisée. L'examen est peu invasif pour le malade, mais il est nécessaire que le prélèvement soit assez profond car les artérioles de la sous-muqueuse sont atteintes de façon préférentielle.

La biopsie rénale peut être indiquée s'il existe une protéinurie. La biopsie hépatique par voie transpariétale est contre-indiquée en raison du risque hémorragique. Si on suspecte une amylose AL, la ponction-aspiration de la graisse sous-cutanée peut être réalisée.

Dans les amyloses localisées, ou touchant préférentiellement un organe ou un tissu, on fera un prélèvement de celui-ci (synoviale ou canal carpien dans l'amylose des dialysés chroniques, nerf périphérique dans l'amylose des neuropathies familiales).

Par exemple, l'hémosidérose peut être secondaire à des transfusions itératives; la cholestase est due à une incapacité à éliminer la bile, qui stagne alors dans les hépatocytes, dans les canalicules ou dans les canaux biliaires suivant le niveau de l'obstacle.

La tolérance des tissus dépend de la quantité de matériel accumulé et de sa qualité. Certaines substances n'entraînent qu'une gêne des métabolismes cellulaires, potentiellement réversible avec leur disparition, mais perturbant le fonctionnement des cellules spécialisées. Les surcharges massives entraînent une nécrose qui peut être suivie de fibrose.

Accumulation de matériel intra et/ou extra cellulaire

Des substances d'origine exogène ou endogène peuvent s'accumuler dans les tissus, soit au niveau intra-cellulaire, soit dans l'interstitium. Les mécanismes responsables de cette accumulation sont très variables suivant la substance considérée, mais impliquent toujours un déséquilibre entre les vitesses d'entrée et de sortie d'un compartiment biologique.

Dépôts d'éléments atomiques

• Fer
• Cuivre

L'hémosidérine

L'hémosidérine est aussi un produit de dégradation de l'hémoglobine riche en fer. L'accumulation d'hémosidérine dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif constitue l'hémosidérose qui peut être localisée ou généralisée.

Physiopathologie

L'hémosidérose localisée est la conséquence de l'hémolyse locale, témoin d'une hémorragie ancienne. Elle siège dans le tissu conjonctif où le pigment est capté par les macrophages.

Exemples: . hématome post-traumatique . tatouage ocre d'un ramollissement (infarctus) cérébral ancien . poumon cardiaque: les "cellules cardiaques" sont des macrophages contenant de l'hémosidérine et passant de la cloison dans la lumière alvéolaire . hémosidérose pulmonaire primitive qui est une maladie rare rencontrée surtout chez l'enfant

L'hémochromatose héréditaire est une maladie du stockage du fer due à une augmentation de son absorption intestinale et à un dépôt du fer absorbé en excès dans les parenchymes entraînant leur dysfonctionnement. Le foie, le pancréas, le cœur, les articulations et l’hypophyse sont atteints préférentiellement. La cause la plus fréquente de la forme héréditaire est la mutation du gène HFE qui est lié au groupe HLA-A sur le chromosome 6p. Il en existe deux variantes. La révélation de la maladie se fait à l’âge adulte quand le stock de fer accumulé est suffisant pour entraîner une symptomatologie. La protéine HFE normalement se lie à la membrane cellulaire et permet la fixation de la beta-2 microglobuline et de la transferrine au niveau des cryptes. L’absence de ce complexe fait que le transporteur de cation DMT-1, situé dans la bordure en brosse de l’entérocyte qui permet l’entrée du fer, n’est plus régulé.

L'hémosidérose secondaire généralisée est secondaire à des maladies favorisant la libération massive d'hémosidérine (anémie hémolytique, transfusions répétées). Elle peut également être due à une surcharge exogène. Les lésions qu'elle réalise sont souvent très proches de ce que l'on peut voir dans l'hémochromatose primitive, en particulier par l'importance de la fibrose.

Anatomie pathologique

Sans coloration, il s'agit d'un pigment brun-rouille en mottes pulvérulentes, granulaires. La coloration de Perls est caractéristique donnant une teinte bleu de Prusse au pigment. L'hémosidérine est souvent située dans le cytoplasme des macrophages appelés alors sidérophages, mais peut siéger dans des cellules spécialisées, épithéliales ou conjonctives. Leur nécrose par surcharge massive peut s'accompagner de fibrose.

L'examen anatomopathologique de l'hémochromatose montre des lésions du foie, du pancréas, de la peau, du cœur, des glandes endocrines et du tractus digestif.

• Le foie est hypertrophique, de coloration brun rouille, extrêmement dur à la coupe, crissant sous le couteau. A un stade assez tardif, il présente aussi une nodulation extrêmement fine. Histologiquement, on voit une fibrose périportale. Le fer est très abondant dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les macrophages de la sclérose.

Au stade tardif, se constitue une cirrhose, avec apparition de nodules de régénération et d'une fibrose annulaire.

Exemple: L’hémochromatose hépatique

Le parenchyme hépatique est d’architecture modifiée par une fibrose évoluant progressivement vers la cirrhose. On observe dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les macrophages de la fibrose, une abondante accumulation intra-cytoplasmique de pigment brun-rouille regroupé en mottes.

- Le pancréas est induré, de coloration brun rouille. Histologiquement, il existe une fibrose intra- et péri-lobulaire mais sans modification des îlots de Langerhans. On trouve du pigment ferrique dans les cellules exocrines, endocrines (diabète) et dans la sclérose. - La peau est de coloration bronzée, due surtout à un excès de mélanine. Le dépôt ferrique se trouve autour des annexes. - Le cœur est gros, mou et flasque. Le pigment ferrique se trouve dans les fibres myocardiques aux deux pôles nucléaires. Les fibres se nécrosent secondairement, ce qui entraîne de la sclérose. - Les glandes endocrines atteintes sont l'hypophyse, la surrénale (zone glomérulée), la thyroïde. - Dans le tube digestif, on trouve du pigment dans la partie profonde des glandes de la muqueuse gastrique fundique.

Accumulation de biomolécules

Lipides

Stéatose

La stéatose hépatique est liée à l'accumulation de triglycérides dans le cytoplasme de cellules qui normalement n'en contiennent que des traces non observables en microscopie optique.

Les acides gras sont transformés en triglycérides, puis, par un mécanisme plus ou moins complexe, en lipoprotéines. Pour expliquer la libération de triglycérides en excès, il peut y avoir :

- blocage de la synthèse des lipoprotéines (et accumulation des triglycérides en amont de la chaîne métabolique) (4 et 5) - excès de synthèse des triglycérides (3): . par diminution de l'oxydation (2) . par diminution de la synthèse des phospholipides et du cholestérol (4) . par augmentation de l'apport en acides gras (6) . par augmentation de la synthèse à partir des glucides et acides aminés (1)

Les causes de stéatose hépatique sont multiples :

- synthèse accrue de triglycérides : • . quantitative : apport alimentaire ou parentéral, corticoïdes • . qualitative : précurseurs des triglycérides : • - diabète • - alcool • . défaut de catabolisme : mitochondriopathie - excrétion diminuée de triglycérides • - malnutrition • - médicaments, toxines, alcool - idiopathique

Anatomie pathologique

Macroscopie

Le foie est gros, mou et dépressible, jaunâtre ou jaune. Son bord est mousse. Il laisse un cerne graisseux sur la feuille de papier filtre appliquée à sa surface de section.

Histologie

La stéatose se traduit par la présence dans les hépatocytes de gouttelettes lipidiques observées sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard.

D'abord petites (stéatose micro-vésiculaire), ces vacuoles confluent pour former une vacuole unique et volumineuse refoulant le noyau et les organites cytoplasmiques en périphérie (stéatose macro-vésiculaire). L'importance et la topographie de la stéatose sont variables. Elle est diffuse ou systématisée. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications, périportale dans les carences nutritionnelles. La stéatose est un phénomène réversible quand son facteur étiologique disparaît.

La maladie alcoolique du foie comprend :

- la stéatose pure (défaut d’oxydation des acides gras et délétions de l’ADN mitochondrial) - l’hépatite alcoolique aiguë : clarification et ballonnisation centrolobulaire sont associées à des corps apoptotiques, à des corps de Mallory et à une infiltration de polynucléaires neutrophiles - la fibrose et la cirrhose correspondent à un processus de réparation

Le diagnostic différentiel est la NASH (non alcoholic steato-hepatitis)

Le cholestérol

L'accumulation de cholestérol dans les parois des vaisseaux est un des constituants de l'athérome qui sera étudié avec la pathologie vasculaire.

Dans la peau et les tendons les dépôts de cholestérol forment des xanthomes (tumeurs jaunes).

L'hypercholestérolémie responsable de ces dépôts peut être génétique par mutation du gène codant les récepteurs membranaires des LDL (hypercholestérolémie familiale) ou acquise par excès d'apport ou de synthèse.

La cholestase hépatique

La cholestase est l'accumulation intra-hépatique de pigment (bilirubine) et de sels biliaires due à l'arrêt de l'excrétion de la bile.

Physiopathogénie

La dégradation de l'hémoglobine produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrière endothéliale et l'espace de Disse pour arriver dans la cellule hépatique où elle subit une glycuro-conjugaison.

La bilirubine conjuguée est excrétée dans les canalicules biliaires puis dans les voies biliaires extra-hépatiques. Une partie est reprise (cycle entéro-hépatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrétée dans les fèces sous forme d'uro- et de stercobilinogène.

Les perturbations des étapes de ce cycle entraînent une élévation du taux sanguin de bilirubine se traduisant par l'ictère. Il peut s'agir : - d'un excès d'apport d'hémosidérine produisant de la bilirubine libre, non conjuguée (exemple: ictères hémolytiques). - d'un trouble hépatocytaire de la conjugaison donnant une hyperbilirubinémie libre et conjuguée (exemple: hépatite médicamenteuse) - d'un obstacle à l'excrétion. Ce sont surtout ces ictères à bilirubine conjuguée qui s'accompagnent de lésions hépatiques. L'obstacle peut siéger : . à la sortie de l'hépatocyte, sur le canalicule (hépatite virale à forme cholestatique) . dans l'espace porte sur le canal inter-lobulaire (cirrhose biliaire primitive, atrésie congénitale des voies biliaires intra- hépatiques) . sur les voies biliaires extra-hépatiques (calculs, cancer)

Anatomie pathologique

Macroscopie

Le foie cholestatique est gros, mou, vert.

Histologie

Il existe des dépôts de bile dans les hépatocytes, les canalicules inter-cellulaires et les canaux excréteurs. La bile est une substance naturellement colorée d'un vert-noirâtre très dense, se présentant en gros granules ou en "boules" intra-luminales dans les canaux. Il est important de distinguer ce pigment de l'hémosidérine (voir ci-après 3-4) et des lipofuchsines qui résultent de la dégradation de constituants cellulaires (pigment brunâtre en petits grains).

L'anthracose

L'anthracose est l'accumulation de charbon dans les poumons, ou dans les systèmes de drainage lymphatique. L'anthracose se caractérise par sa coloration noire sur les coupes colorées ou non. Elle n'entraîne pas de lésion par elle-même, mais peut être associée à des cristaux de silice responsables de sclérose (anthraco-silicose).

Macroscopie

Le poumon a un aspect ardoisé ou noirâtre. Les ganglions thoraciques sont noirs à la coupe.

Histologie

Le pigment anthracosique est d'abord accumulé dans les cellules macrophagiques (cellules à poussière) puis il est repris par le système lymphatique dans les cloisons intra-alvéolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires. C'est là qu'il s'accumule pour finalement être drainé dans les ganglions lymphatiques.

Dépôts d'urate

Le tophus goutteux

Le tophus goutteux est l'accumulation dans le tissu interstitiel de cristaux d'urate de calcium.

Il s'y associe généralement une hyperuricémie. Les facteurs de risque sont l'obésité et l'alimentation.

Macroscopie

C'est une tuméfaction qui siège surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires.

Histologie

Le dépôt d'urate se présente comme une substance d'aspect peigné, peu colorable, entourée d'une réaction macrophagique, histiocytaire, très peu gigantocellulaire. Cette substance peut disparaître partiellement lors de la fixation formolée.

Cytologie

Le liquide articulaire contient de très nombreux polynucléaires, souvent altérés. Le microscope à polarisation permet de visualiser les cristaux dans le liquide frais. Ils sont biréfringents, allongés et à extrémité rectangulaire.

Les calcifications

La quasi-totalité du calcium de l'organisme est située dans le tissu osseux et dans les dents. De façon pathologique, des dépôts calcaires anormaux peuvent se produire en dehors de ces deux localisations. La cause principale est l'hypercalcémie secondaire à une hyperparathyroïdie.

Les calcifications liées à une hypercalcémie intéressent des tissus sains (non lésés antérieurement); les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins: le dépôt apparaît en microscopie après coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violacée. Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancréas, du rein, du corps thyroïde sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les précipitations calcaires dans les membranes basales, l'épithélium des tubes et le tissu interstitiel: ces dépôts sont connus sous le nom de néphrocalcinose.

Les causes les plus fréquentes des hypercalcémies sont les tumeurs malignes ostéo-destructrices primitives ou métastatiques. Les autres causes sont l'hypervitaminose D, l'hyperparathyroïdisme primitif (par tumeur ou hyperplasie) ou secondaire à une insuffisance rénale. Certaines hypercalcémies sont primitives.

Les calcifications dystrophiques surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires, à type de nécrose, de modifications des substances interstitielles ou dans les tumeurs.

- Nécrose tissulaire: c'est l'un des facteurs importants de calcification dystrophique (ex: cytostéatonécrose, nécrose tuberculeuse, parasitaire, foyers hémorragiques...). L'athérosclérose réunit les deux principales conditions de calcification dystrophique, la nécrose et les hémorragies. - Lésions des substances intercellulaires: certaines modifications physico-chimiques du collagène suscitent la précipitation de sels calcaires: . dépôts fibrinoïdes (valves cardiaques dans le rhumatisme articulaire aigu) . hyalinose (calcifications des myomes utérins). - Tumeurs (ex: méningiomes, carcinome papillaire de la thyroïde) Certains dépôts calcaires sont localisés et sans cause connue: calcinose pseudo-tumorale du coude, de la hanche, de la fesse, sans cause apparente.

Les thésaurismoses

Les thésaurismoses, aussi appelées "maladies de surcharge", sont des maladies génétiques très rares; elles sont dues à l'accumulation le plus souvent intra-cellulaire de substances normalement présentes, mais dont la chaîne métabolique est perturbée généralement par un déficit enzymatique ou du transport intra-cellulaire. La substance est stockée dans les lysosomes qui grossissent et s'accumulent. Les organes atteints sont ceux où la substance est normalement métabolisée et ceux qui contiennent des cellules riches en lysosomes (système mononucléé phagocytaire). Les substances accumulées sont des glucides simples ou complexes ou des lipides complexes.

EXEMPLES DE MALADIES DE SURCHARGE

Substance Exemple Siège Symptômes Survie Glycogène M. de Pompe Ubiquitaire (foie++) Hépatomégalie Atteinte cardiaque Atteinte musculaire Variable Mucopolysaccharides M. de Hurler Ubiquitaire Atteinte cardiaque Atteinte articulaire Atteinte musculaire Variable Glyco-lipides (cérébrosides) M. de Gaucher (Type I) S.M.P. Splénomégalie Lésions osseuses +/- Nle Lipides complexes Sphingomyéline M..de Niemann-Pick S.M.P. S.N.C. Splénomégalie (+foie) Détérioration psycho-motrice 1 à 5 ans Gangliosides M. de Tay-Sachs S.N.C. Détérioration Cécité 1 à 2 ans S.M.P. = Système Mononucléé Phagocytaire: rate, ganglions, moelle osseuse, foie S.N.C. = Système Nerveux Central (+/- rétine)